一项新的研究发现，肿瘤细胞生产乳酸喂养调节T细胞，使其具备更强免疫抑制能力。调节T细胞(Treg)功能受代谢影响较大，Treg通过摄取乳酸避免高葡萄糖环境对功能的损害，在肿瘤细胞营造的高乳酸环境中，效应T细胞被抑制时，Treg功能仍可正常发挥，削弱抗肿瘤免疫，这一机制或可被用来提高免疫疗法的效果。(Nature. 2021年2月15日在线版 DOI: 10.1038/s41586-020-03045-2)

此前已有研究发现，肿瘤代谢重编程与效应T细胞功能下降有关，抑制免疫的Treg功能是否也受糖酵解影响?研究者从糖酵解增强的肿瘤模式小鼠中收集Treg，发现Treg在肿瘤中富集，功能上并未受代谢的抑制，反而表现出活跃的增殖状态。研究者用荧光示踪剂追踪Treg对葡萄糖的摄取，发现Treg摄取葡萄糖显著减少。

研究者进一步分析不同组织中的Treg发现，来自不同组织的Treg对葡萄糖的偏好差异较大，来自B16黑色素瘤和炎症皮肤组织中的Treg明显不喜欢糖。而传统T细胞对糖的偏好无较大差异。

研究者分别纯化了低偏好和高偏好的Treg，对功能进行了测量。不考虑其来源组织，对糖偏好高的Treg，在免疫抑制上的能力显著低于低偏好Treg。这在动物实验中得到证实，提示Treg对糖的偏好与免疫抑制能力差有关。

进一步分析这两个不同Treg群体的基因表达，研究者发现低偏好Treg表现出丰富的糖酵解酶表达，尤其是Ldha编码的乳酸脱氢酶和一种介导乳酸摄取的单羧酸转运体MCT1。显然，这些Treg放弃了对葡萄糖的喜爱，转向了糖酵解产生的乳酸。

在高糖酵解的肿瘤中，肿瘤微环境里含有大量乳酸，这已被证实具有免疫抑制作用。不过抑制的主要是那些起到抗肿瘤作用的T细胞，比如说效应T细胞。而Treg在高乳酸环境中能吸收利用乳酸，表现出较强的活力。高糖环境抑制Treg的功能，当向环境中添加相当于肿瘤微环境水平的乳酸时，Treg功能得到恢复。提示Treg选择乳酸，像是一种对有害环境的自我保护，而这种机制，恰好被肿瘤利用。

研究者尝试敲除了小鼠Treg中的MCT1，阻止Treg摄取乳酸。接种B16黑色素瘤的小鼠肿瘤生长显著减缓，存活期也延长。这也同样减缓了MC38腺癌和MEER头颈部鳞状细胞癌的生长。

通过药物触发MCT1缺失，再结合抗PD-1治疗，37.5%的B16小鼠肿瘤完全消退，这种肿瘤一般来说对免疫治疗是不敏感的。同期发表的另一篇研究也独立发现CTLA-4阻断治疗与Treg糖代谢之间的复杂关系，抗糖酵解和免疫治疗或许可结合利用。

(编译 韩佳)