葡萄膜黑色素瘤是黑色素瘤中一种少见且难治的类型，目前治疗的有效率很低。近期两项小样本研究显示，晚期葡萄膜恶性黑色素瘤的两种治疗策略显示出一定的前景，但并无明显获益。(2015年黑色素瘤研究国际会议)

第一项研究中评价了依维莫司联合长效缓释帕瑞肽在晚期葡萄膜黑色素瘤中的疗效，但13例患者中仅3例(23%)具有临床获益。

第二项研究中，研究者在该中心治疗的5例转移性葡萄膜黑色素瘤患者中观察了MEK抑制剂曲美替尼的疗效。他们发现曲美替尼在所有接受治疗的患者中显示出了“合理的临床疗效”，1例患者疾病稳定长达34周。

生物学特性与皮肤恶性黑色素瘤不同

葡萄膜恶性黑色素瘤是常见的成人眼内恶性肿瘤。原发于葡萄膜的恶性黑色素瘤发病率仅次于皮肤恶性黑色素瘤。因为近半数患者会出现致命的肝转移，因此总生存期(OS)较差。

其生物学特性与皮肤恶性黑色素瘤不同，现今尚无被批准的系统治疗方案能延长转移性葡萄膜恶性黑色素瘤的生存期。

去年黑色素瘤研究国际会议上报道的一项研究中，研究者发现免疫调节剂Ipilimumab在一部分患者中显示出疗效。尽管该试验的主要研究终点OS并无改善，但是该药对转移性患者的客观缓解率还是令人振奋的。疾病控制率接近50%，疾病稳定率达39.71%，部分缓解率达6.45%。

联合治疗

今年的黑色素瘤研究国际会议会议上，基于临床前模型提出一个假说，用依维莫司和长效缓释帕瑞肽(生长激素抑制素受体激动剂)同时阻断mTOR和IGF-1可在葡萄膜恶性黑色素瘤中发挥抗肿瘤效应。

一项小样本Ⅱ期研究入组了14例转移性葡萄膜恶性黑色素瘤患者，因为入组缓慢，13例患者在达到主要研究终点前提前进行了疗效评价。患者均接受每日依维莫司10 mg联合每28天长效缓释帕瑞肽60 mg。

试验的主要研究终点是临床获益率(RECIST 1.1标准，16周以内疾病稳定或任何客观缓解率)。

13例患者中，3例具有临床疗效;7例达到疾病稳定，中位持续时间为8周;2例略微有效。

对于这种少见的肿瘤亚型，目前还没有标准的治疗方案。研究者为了获得阳性结果，制定了相对宽松的目标，要求25例中的5例患者出现明显的肿瘤缩小或疾病稳定达16周。3例患者达到了研究目标，但因为口腔溃疡和厌食这两种不良反应进行了减量，并且在停止入组前退出试验，转而参与了其他临床试验。

研究者对8例可评价患者进行了基线奥曲肽扫描，其中7例有至少1处摄取病灶。总之，50%的病灶(13/26例)奥曲肽高摄取，与RECIST所评估的缓解情况无关。

这种联合方案在葡萄膜恶性黑色素瘤中疗效有限，并且该小样本研究显示奥曲肽扫描并不能预测肿瘤缓解(P>0.1)。

然而，研究者Shoushtari强调：“对经选择的人群，该治疗方案可能获益。我们观察到一个趋势，奥曲肽依赖的肿瘤个体具有更高的生长稳定性，这些肿瘤可能比其他肿瘤更容易受抑制这条通路的影响。”

这种联合治疗方案的主要的缺点是耐受性。因为耐受性欠佳并且未达到明显的肿瘤缩小和疾病稳定，该方案目前已停止。这是第一项同时抑制这两种通路治疗葡萄膜恶性黑色素瘤的临床研究，并且在真实世界中再次验证了个体化治疗联合方案加重不良反应的观点。

靶向MAPK通路的治疗

第二项研究中Srinath Sundararajan等发现曲美替尼对皮肤黑色素瘤有效，但是其在葡萄膜黑色素瘤中的数据有限。

葡萄膜黑色素瘤并不像皮肤黑色素瘤一样多携带BRAF突变。转移性葡萄膜黑色素瘤仍缺乏有效率较高的系统治疗方法来提高生存期，目前平均生存期仅几个月。

研究表明，MAPK激酶通路在80%的葡萄膜恶性黑色素瘤患者中过度激活，在这一人群中应用MEK抑制剂抑制该通路可能具有临床获益。

Sundararajan等回顾了曲美替尼的治疗经验并且入组了5例之前接受该药治疗的葡萄膜黑色素瘤患者。

患者的中位年龄为55岁，80%为女性，80%存在肝转移，80%存在高乳酸脱氢酶(LDH)血症。其中2例患者确诊转移前于治疗原发灶后接受过全身辅助治疗。5例患者接受了中位10周的曲美替尼治疗。中位PFS为10周，中位OS为31周。

Sundararajan表示：“1例患者疾病稳定持续长达34周，几乎为8个月。这表明疾病对治疗的反应存在异质性，一部分患者对该药物治疗疗效远优于其他人。”最常见的不良反应为胃肠道和皮肤毒性，1例患者因出现3级皮疹而必须终止治疗。

既往研究数据显示，曲美替尼对这部分患者的疗效欠佳，因此，即使曲美替尼在这项小样本回顾性研究中具有一定的疗效，仍需进一步的研究评估。转移性葡萄膜黑色素瘤治疗选择极少，新的靶向药和免疫治疗的研发对于这种高致命性肿瘤极为必要。

Sundararajan指出，一项正在进行的Ⅱ期临床研究正在评估曲美替尼联合GSK2141795在葡萄膜黑色素瘤中的疗效。该研究正在进行，有望提供前瞻性数据。

另外一项正在进行的Ⅲ期安慰剂对照研究——SUMIT研究评价了另一种MEK抑制剂司美替尼对于达卡巴嗪化疗在葡萄膜黑色素瘤中的疗效，结果尚未公布。

早前Ⅱ期研究中司美替尼在缓解率和无进展生存期上显示出一定的疗效，但总生存期并无获益，并且不良反应发生率很高。

“我们对葡萄膜黑色素瘤生物学特性的认识促进了多种基于发病机制治疗模式的出现，包括靶向MAPK通路、PI3K/mTOR通路和生长抑素受体通路。”哥伦比亚大学医学中心黑色素瘤研究所主任Richard D. Carvajal表示，“不幸的是，该疾病中药物的研发具有很大挑战。以上两项研究表明依维莫司联合帕瑞肽和曲美替尼单药的疗效有限，并且前者联合治疗的毒性非常大。”

(编译 高舒航 审校 刘基巍)