肺癌居全球范围内癌症死因之首，每年全球有180万新发肺癌病例，160万例死亡病例，因分期和地区不同，肺癌患者5年生存率范围在4%~17%。美国科罗拉多大学癌症中心Fred R Hirsch教授、CSCO理事长广东省人民医院吴一龙教授等全球顶级肺癌领域专家撰写了权威述评，对肺癌现有治疗和未来的精准医学治疗手段进行了精辟的阐释和评论，特别强调了靶向治疗、肺癌预防和早诊筛查及戒烟的重要性。(Lancet. 2016年8月26日在线版)

　　肺癌筛查

　　美国国立肺癌筛查研究(NLST)入组53 000名烟龄30年的55~74岁人群，进行低剂量螺旋CT筛查，最长随访时间为7年，发现低剂量螺旋CT组肺癌特异性死亡率降低20%，所有全因死亡率降低6.7%。该研究中较高的假阳性率令人担忧，基线27%，1年随访时28%，2年时16.6%。

　　国际早期肺癌行动计划分析了NLST研究中的21 000余名完成NLST研究后接受筛查的受试者，不同的结节直径界值带来肿瘤检出率的改变，结节直径界值从5.0 mm、6.0 mm、7.o mm、8.0 mm到9.0 mm依次增加，肿瘤检出率依次降低36%、56%、68%、75%。

　　荷兰比利时筛查研究(NELSON研究)纳入7 155名受试者，CT筛查的敏感性为92.4%，特异性为90.0%，提示有意义筛查是可行的。英国肺癌筛查研究纳入2 028名随机分组接受CT筛查的受试者，536例结节直径大于5 mm，其中41例为肺癌，假阳性率为3.6%。

　　美国放射学会(ACR)推出Lung-RADS，使肺癌筛查更标准化。当Lung-RADS回顾性用于NLST研究数据分析，发现基线假阳性率降到12.8%，基线后假阳性率降到5.5%。提示肺癌筛查可以比10年前NLST研究时代更加有效。

　　CT筛查放射剂量也降低了。对57 496名筛查者的分析显示，对惰性生物学行为的非实性结节，与切除相比，采取更保守的策略是合适的。这一发现回应了一些研究报告提出的更好地治疗筛查检出肺癌以及减少手术过度治疗的问题。

　　美国已经把肺癌筛查纳入医保覆盖范围，对筛查关注的增加以及费用数据支持筛查，国际上对肺癌筛查的热度也在增加，中国和加拿大推出了全国性肺癌筛查指南。进一步研究提高筛查的有效性是非常关键的，为了减少筛查给卫生系统带来的压力，筛查应该与推行戒烟结合起来。

　　早期肺癌的治疗

　　推荐Ⅰ~Ⅱ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受手术，ⅠA期、ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期患者的5年生存率分别为77%~92%、68%、60%、53%，根据病理分期ⅠA期、ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期患者的5年生存率分别为80%~90%、73%、65%、56%。大样本Meta分析显示，电视胸腔镜治疗在生活质量和长期转归上优于开放性手术。

　　围手术期化疗的Meta分析发现，ⅠB-ⅢA期患者接受围手术期化疗有生存获益，死亡风险降低(HR=0.83~0.92)，5年生存率绝对值升高5.4%~6.9%。LACE协作组的汇总分析发现，对照组的5年生存率为87.7%。ECOG1505研究显示，非选择性早期肺癌患者中，辅助贝伐珠单抗治疗无明显获益。RADIANT研究显示，辅助性EGFR-TKI厄洛替尼治疗未带来生存获益，不过该研究未筛选EGFR突变人群。其他研究也提示EGFR-TKI用于未经选择手术患者的辅助治疗无获益。

　　Ⅰ期NSCLC患者中有手术禁忌证或拒绝手术患者，大剂量的立体放疗可带来较高的局部控制率和较低的毒性，一些Ⅱ期临床试验提示，大剂量的立体放疗的5年局部肿瘤控制率>85%。

　　对于局部晚期NSCLC患者(ⅢA~B期)中不适合手术切除、体能状态较好者，标准治疗包括6周的胸部放疗同步含铂两药化疗。推荐的总放疗剂量是60~66Gy。多中心研究报告中位生存期超过2年，5年生存率为15%~20%。

　　晚期肺癌治疗

　　69%的晚期非小细胞肺癌有可用的分子靶点，靶向治疗在年轻非吸烟患者中进展显著。不适合接受靶向治疗患者，标准一线治疗仍未含铂两药方案联合或不联合贝伐珠单抗治疗，贝伐珠单抗不用于鳞癌。

　　EGFR突变

　　40%的亚裔患者(多为年轻非吸烟腺癌患者)有EGFR突变。9项随机对照临床研究巩固了EGFR TKI用于EGFR突变NSCLC一线治疗，与化疗相比，可带来无进展生存、客观缓解率和生活质量改善。因为样本量小和较高的交叉率，这些研究未分析总生存。对LUX-Lung3研究和LUX-Lung 6研究的汇总分析显示，EGFR TKI是可以带来总生存获益的。LUX-Lung系列研究提供了阿法替尼用于不常见突变的临床证据。

　　尽管二代TKI显示总生存改善，但它们的不良反应也较大。LUX-Lung 7研究入组319例患者，比较阿法替尼和吉非替尼一线治疗疗效，显示阿法替尼有无进展生存(11.0个月 vs. 10.9个月，HR=0.73，P=0.0165)、客观缓解率(70% vs. 56%, P=0.008)。阿法替尼主要的不良反应包括腹泻(12.5%)和皮疹或痤疮(9.4%)。吉非替尼组有4例间质性肺病。

　　几乎所有EGFR TKI治疗患者都会产生耐药而出现疾病进展，T790M突变是最常见的继发耐药突变，50%~65%的耐药病变活检中发现有T790M突变。三代TKI 药物AZD 9291(Osimertinib)可靶向T790M突变和EGFR TKI激活性突变，治疗此前TKI治疗耐药的T790M阳性患者可带来61%的客观缓解率和9.6个月的无进展生存，该药已在欧美获批。

　　其他TKI药物CO-1686(Rociletinib)和HM 61713等也在Ⅰ~Ⅱ期临床研究中显示了疗效。对于一线EGFR TKI治疗后耐药的无T790M突变的患者，不参加临床试验的话，含铂化疗似乎是合理的治疗选择。

　　一线EGFR TKI耐药后治疗根据患者进展模式来选择治疗策略，局部进展的患者，推荐继续TKI治疗加局部治疗;缓慢进展患者，继续一线TKI治疗加密切监测;快速全身疾病进展的患者，根据获得性耐药基因检测结果，选择二线治疗，二线含铂两药化疗仍是标准治疗，不推荐含铂两药化疗联合吉非替尼治疗(基于IMPRESS研究结果)。

　　T790M EGFR抑制剂研究发现了这些三代TKI的获得性耐药机制，包括EGFR C797S突变、HER2和MET扩增、MAPK激活等。

　　因为标志物指导的治疗在耐药后治疗中非常重要，且疾病进展后难以获得充足的组织标本，研究致力于探讨血标本突变检测的可行性。研究结果令人振奋，T790M血标本检测的特异性(90~100%)和敏感性(85%~90%)都很高。

　　EGFR TKI联合贝伐珠单抗、化疗、免疫检查点抑制剂都在进行临床研究探讨，可能为T790M突变阴性患者提供治疗选择。

　　脑转移仍是挑战，新的药物AZD3759和Epitinib(HMPL-813)等EGFR靶向药物就有很好的血脑屏障穿透性。

　　ALK重排

　　2007年发现的ALK基因重排也带来了肺癌生物学认识的加深和新的靶向药物的出现。最常见的ALK重排为EML4，目前有27种ALK融合基因被发现。2%~7%的NSCLC有ALK重排，多为非吸烟或轻度吸烟腺癌患者，也是亚裔患者多，50%~60%为男性。

　　多种ALK激酶抑制剂如克唑替尼、色瑞替尼和Alectinib等。PROFILE1007研究中，克唑替尼用于一线铂类化疗进展的ALK阳性NSCLC二线治疗，显示优于培美曲塞或多西他赛的无进展生存(7.7个月 vs. 3.0个月)和客观缓解率(65% vs. 20%)获益。PROFILE1014研究显示克唑替尼用于初治患者的无进展生存(10.9个月 vs. 7.0个月)和客观缓解率(74% vs. 45%)获益。

　　克唑替尼治疗的患者1~2年后出现复发，中枢神经系统是最常见部位，不管基线有无脑部转移病变。可能与克唑替尼较差的血脑屏障通透性有关，二代ALK TKI药物包括色瑞替尼和Alectinib对野生型ALK融合蛋白有较强的抑制作用，对继发突变蛋白有较强的亲和性，有较强的血脑屏障穿透性，可做为克唑替尼耐药后化疗的替代之选，临床研究得到的无进展生存和缓解率数据都不错。

　　这两种药物在未接受过克唑替尼治疗的患者中也有较好的治疗活性，色瑞替尼和Alectinib客观缓解率分别为67%和93%，无进展生存分别为27个月和19个月。对二代ALK抑制剂耐药机制也有研究。

　　其他ALK抑制剂药物包括Brigatinib、X-396和PF-06463922。

　　其他基因异常

　　1%~2%的NSCLC有ROS1基因重排，FISH检测作为ROS1融合基因检测的金标准，有研究报告支持免疫组化用来筛查。克唑替尼是ROS1抑制剂，获FDA批准用于治疗ROS1阳性NSCLC。50例接受过化疗的患者中，75%的患者克唑替尼治疗有效，中位无进展生存19.2个月。还有几种ROS1抑制剂(Cabozantinib、Certinib、Lorlatinib)正在研究中。

　　MET受体酪氨酸激酶的异常高表达、扩增或激活性突变在某些肺癌中存在，两项随机临床研究报告，非选择性经治晚期肺癌患者，接受MET抑制剂(Tivantinib或Onartuzumab)联合厄洛替尼治疗与EGFR  TKI单药治疗无差异。4%的肺腺癌和1%的鳞癌中有MET扩增，MET:CEP7比值>5的患者接受MET抑制剂如克唑替尼等治疗有效率更高。

　　35%的肺癌有HER2过表达，10%有HER2扩增，目前研究证据不支持临床研究以外应用HER2靶向药物治疗肺癌。2%的NSCLC有HER2突变，有一项DacomitinibⅡ期临床研究支持抗HRE2药物单药或联合化疗的应用。

　　其他基因异常包括BRAF突变、KRAS突变、NTRK1和NTRK2重排等也都有研究进行探讨。

　　免疫治疗

　　CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂是研究最多的免疫治疗药物，在包括晚期肺癌在内的多种肿瘤治疗中显示前景。

　　多种PD-1单抗(Nivolumab、Pembrolizumab)和PD-L1单抗(Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab)已进入临床，还有很多在临床前研究阶段。这些药物可为14%~20%的初始晚期NSCLC患者带来持续缓解。尽管无进展生存无显著改善(中位2~4个月，1年无进展生存率20%)，但总生存改善很可观。

　　纳武单抗(Nivolumab)治疗的129例NSCLC患者中，随访27个月，2年总生存率为24%，3 mg/kg每2周剂量治疗患者2年生存率达到42%，3年生存率为27%。临床获益与组织学类型无关，不过吸烟患者和PD-L1阳性患者获益明显。不良反应谱也良好，10%的患者会发生严重不良反应。最常见不良反应包括乏力、疲劳、食欲减退、恶心和腹泻。不到10%的患者会出现免疫系统相关不良反应，包括皮疹、肠炎、转氨酶升高、肺炎和内分泌反应等。

　　有四项研究证据支持PD-1和PD-L1抑制剂治疗肺癌，有两项研究比较纳武单抗与多西他赛治疗铂类为主化疗耐药的SCC NSCLC患者(CheckMate 017研究)和非SCC NSCLC患者(CheckMate 057研究)。前一项研究中，纳武单抗带来总生存改善(9.2个月 vs. 6.0个月，HR=0.59，P<0.001)，纳武单抗获益独立于临床和肿瘤学特征包括PD-L1表达。非SCC NSCLC患者中，纳武单抗也带来总生存改善(12.2个月vs. 9.4个月)，除了非吸烟者和EGFR野生型患者，其他患者均可获益。在非SCC患者中，PD-L1表达是纳武单抗获益的标志物。纳武单抗已在欧美获批用于一线化疗后进展的晚期肺癌患者。

　　Pembrolizumab多局限于PD-L1阳性的患者，Ⅲ期临床研究中，其生存获益与PD-L1表达显著相关，PD-L1阳性>50%，HR为0.53，PD-L1阳性率1%~49%，HR为0.76。该药已获FDA批准用于≥50%的细胞有PD-L1表达患者的二线及二线以上治疗。默沙东公司称，一项大样本临床研究已达到主要的总生存和无进展生存研究终点，≥50%的细胞有PD-L1表达的患者接受Pembrolizumab治疗有生存获益。

　　总体研究证据支持，PD-1抑制剂是SCC患者和至少PD-L1阳性非SCC患者的优于化疗的二线治疗之选。不过，PD-L1表达作为疗效预测指标的定义还悬而未决。不是所有PD-L1阳性患者都可从这些免疫治疗中获益，有些PD-L1低表达或者阴性的患者也可从中获益。所有这些PD-L1检测所用抗体不同，分析方法不同，选择分析的细胞不同，阳性阴性结果的阈值不同。有研究对这些PD-L1检测进行探讨。

　　初治晚期肺癌患者，初步临床研究已经报告令人振奋的结果，支持PD-1或PD-L1抑制剂治疗，PD-L1阳性患者1年生存率达到70%。好几项研究正在比较这些免疫治疗药物与铂类方案一线治疗的疗效。也有研究探讨Ⅲ期患者术后治疗中免疫治疗的疗效，以及其他胸部肿瘤包括小细胞肺癌和胸膜间皮瘤中免疫治疗的疗效。

　　维持治疗

　　多项研究对晚期NSCLC理想的治疗持续时间进行了探讨，目前4~6周期联合化疗后观察是标准治疗策略。

　　两种换药维持治疗方案(培美曲塞和厄洛替尼)或继续培美曲塞维持治疗均可改善患者转归，包括总生存和无进展生存。多项Meta分析显示维持治疗在疗效和不良反应方面均有优势。有EGFR突变而一线未接受TKI治疗的患者，可用EGFR抑制剂维持治疗。

　　多种因素影响维持治疗的应用，包括肿瘤组织学类型、基因组学、诱导化疗反应、体能状态(PS≥2不能从中获益)及患者选择等。在患者看来，几个月的总生存获益(如Paramount研究中的3个月)或更好的症状控制，比不良反应较轻来得更有吸引力。

　　结语

　　肺癌是诊断时多为晚期，治疗方案上进展不是特别快的肿瘤。但过去十年，高危人群肺癌筛查和晚期患者分子分型基础上的治疗均取得了令人鼓舞的结果。这类患者未来的治疗还会在出现新一代药物、更特异的药物、靶向特定耐药突变的药物时取得治疗上的进展，未来可能靶向药物或免疫治疗药物的联合治疗方案会是治疗选择。 (编译 王岚)