2017年6月2~6日，第53届美国临床肿瘤学会（ASCO） 年会在美国芝加哥盛大召开。本届ASCO以“Making a Difference in Cancer Care With You”为主题，共有来自78个国家的超过2150份摘要在年会期间进行了现场展示，为来自全球的肿瘤领域专家、学者、企业人士提供了巨大的知识进展交流平台。本届会议报告了有关乳腺癌诊疗的很多重要研究发现和临床试验成果，其中晚期乳腺癌的突破颇丰。本文对年会中晚期乳腺癌治疗的最新进展作一概述。

HR+/HER2-型晚期乳腺癌研究进展

激素受体阳性（HR+）、HER2阴性晚期乳腺癌的治疗进展重点仍主要集中于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（ET）。晚期内分泌治疗耐药后的相关研究在本次大会也进行了大篇幅报道。

MONARCH 2研究

Abemaciclib是礼来公司生产的一种口服的细胞周期抑制剂，可特异性地抑制细胞周期蛋白依赖性激酶CDK 4和CDK 6，其单药治疗已在难治性激素受体阳性转移性乳腺癌中取得了有效结果。MONARCH2作为其第一项Ⅲ期研究，旨在对比Abemaciclib联合氟维司群（F）与安慰剂（P）联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。入组患者为既往接受（新）辅助内分泌治疗结束12个月内进展，或一线内分泌治疗进展后未行化疗的转移性乳腺癌患者。患者以2∶1的比例被随机分配至Abemaciclib 150 mg q12h（或200 mg）+氟维司群或安慰剂+氟维司群。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要终点是客观缓解率（ORR）和其他的有效性、安全性指标。

结果显示，共669例患者被随机分至Abemaciclib组（446例）和安慰剂组（223例）。在意向治疗（ITT）人群中，379例患者达主要研究终点，其中Abemaciclib组患者的中位PFS为16.4个月，安慰剂组的为9.3个月（P<0.0000001）。在有可测量病灶的患者中，Abemaciclib组的ORR为48.1%（3.5%达CR），安慰剂组的为21.3%（CR为0）。Abemaciclib组和安慰剂组最常见的治疗相关不良反应为腹泻（86.4% vs 24.7%）、中性粒细胞减少（46.0% vs 4.0%）、恶心（45.1% vs 22.9%）和乏力（39.9% vs 26.9%）。

本研究结果显示Abemaciclib联合氟维司群安慰剂组显著延长中位PFS。不良反应方面，相较于另一CDK4/6抑制剂Palbociclib联合氟维司群在既往研究（PALOMA-3）中表现出的高中性粒细胞下降率，Abemaciclib相关的中性粒细胞减少的发生率有所下降，而腹泻发生率则明显高于安慰剂组，提示除了骨髓相关影响以外，腹泻也为临床实践中需要关注的主要不良反应。

TREnd研究

对于已经出现内分泌治疗耐药的患者，换用或加用CDK4/6抑制剂是否可以逆转耐药呢？

随着问题的提出，TREnd这一Ⅱ期多中心研究应运而生。前期研究已经提示Palbociclib（P）在抑制ER+乳腺癌细胞株生长方面与激素阻断治疗有协同作用，但是还未在患者中进行验证。TREnd研究是一项Ⅱ期开放性多中心研究，入组HR+/HER2-曾接受过1线或2线内分泌治疗进展的、绝经后转移性乳腺癌患者。患者被随机分配至P单药组和P+ET联合组（P应用同前，ET继续延用当前接受的内分泌治疗）。主要研究终点为临床获益率（CBR：CR+PR+SD＞6个月）；次要研究终点为不良反应事件（AE）和其他的疗效评估指标。

共有115例患者入组（P组58例，P+ET组57例），CBR在两组中类似（P组为60%，P+ET组为54%），但P+ET组患者临床获益的中位持续时间较P组延长，分别为11.5个月和6个月（P=0.001）。P+ET组和P组的客观缓解率（ORR；CR+PR）分别为11%和7%，中位PFS分别为10.8个月和6.5个月。

TREnd研究结果提示，对于既往内分泌治疗失败的患者，换用Palbociclib单药或联合内分泌治疗均可能逆转内分泌耐药。对于获得性耐药者作用更为显著，而对于既往内分泌治疗在6个月内失败的原发性耐药者，这种逆转效果并不是那么明显。

CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中已经相继展现出了较大优势。对于Palbociclib的探索仍在继续，研究提示不管是单药还是联合治疗均可逆转内分泌治疗耐药，可能成为既往耐药患者的又一选择。Abemaciclib联合氟维司群所获得的优势标志着晚期乳腺癌细胞周期抑制剂的另一个重要里程碑。此外，Abemaciclib除MONARCH 1、MONARCH 2以外，目前还有MONARCH 3研究，是一项Abemaciclib联合非甾体芳香化酶抑制剂（AI）治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期研究。neoMONARCH研究是评估Abemaciclib联合一种非甾体芳香化酶抑制剂作为新辅助治疗的Ⅱ期研究；monarcHER研究则是评估Abemaciclib联合曲妥珠单抗（伴或不伴氟维司群）治疗HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的Ⅱ期研究。

HER2+型晚期乳腺癌研究进展

HER2阳性型晚期乳腺癌的治疗进展除以往讨论的一线治疗选择所面临的挑战以外，新增的双靶向治疗结果尤为引人注目。

MARIANNE研究

MARIANNE研究是比较一线T-DM1联合或不联合帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合紫杉类（HT）治疗HER2阳性晚期乳腺癌的随机Ⅲ期研究，纳入对象为初治晚期或经（新）辅助治疗后6个月以上出现复发转移的患者。患者被随机分配到曲妥珠单抗+多西他赛或紫杉醇（365例）、T-DM1+安慰剂（367例）或T-DM1+P（363例）三个治疗方案组中。研究首先进行非劣效性统计检验，非劣势性完成后只做优势性检验。

在此之前已经报道了其主要终点结果，提示含T-DM1治疗的中位PFS不劣于曲妥珠单抗联合紫杉类药物组，但并未显示出更多的优势。本次大会继而报道了次要终点OS的结果，HT组、T-DM1组和T-DM1+P组的中位OS相似（分别为50.9个月、53.7个月及51.8个月）。敏感性分析显示HT组患者在疾病进展后换用T-DM1±P方案（85例）的临床结局仍显示OS结果相似。但T-DM1±帕妥珠单抗组的不良反应发生率较低。研究者认为尽管随访结果表明组间OS无差异，但更长的中位OS以及较低的不良反应发生率可以支持T-DM1作为HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗方案。虽然现有结果仍无法挑战曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类作为HER2+乳腺癌一线标准治疗的最佳选择。尽管在某些情况下TDM1可以作为一个替代方案，但并非一线首选方案。

ALTERNATIVE研究

对于HER2+中的HR+患者，其治疗选择一直是探讨的重点，在抗HER2治疗基础上应该选择化疗还是内分泌治疗，内分泌治疗是否可以代替化疗，是否可以应用双靶向治疗等都是目前急需得到循证医学证据的热点。

既往研究已经显示HER2靶向治疗+AI较单独AI治疗可延长此类患者的中位PFS。2016年SABCS报道的PERTAIN Ⅱ期多中心研究提示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+AI双靶向组比曲妥珠单抗+AI组使患者的复发风险降低了35%。研究结果不禁惹人深思，一部分患者是否可以仅用靶向+内分泌治疗就达到理想的治疗效果？

在今年ASCO大会发表的ALTERNATIVE研究进一步探讨了内分泌治疗分别联合曲妥珠单抗（T）或拉帕替尼（L），以及联合双靶向（T+L）治疗的疗效和安全性。研究共纳入369例患者，其中355例患者可分析，L+T组（120例），T组（117例），L组（118例）。结果显示，双靶向联合AI治疗较单靶向联合AI显著改善中位PFS（L+T组为11个月，T组为5.7个月，P=0.0064）。L+T组、T组、L组三个组的ORR分别为32%、14%和19%。提示在某些情况下（比如患者不适合进行化疗或者化疗后的维持治疗），双靶向联合内分泌治疗也可成为临床选择之一，但双靶联合内分泌的方案增加了不良反应，尤其是腹泻的发生率，需引起临床医生的注意。

在抗HER2治疗的基石之上，对于HER2阳性型晚期乳腺癌患者的联合治疗以及单/双抗治疗的选择仍然是讨论的热点。T-DM1尽管在某些情况下可以作为一线替代方案，但仍无法动摇曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类的标准一线治疗的地位。双靶向联合内分泌治疗模式可以成为HR+/HER2+型患者中某些不适合接受化疗或化疗后维持治疗的备选方案。

三阴性晚期乳腺癌研究进展

晚期三阴性乳腺癌（mTNBC）目前尚无标准治疗方案，化疗仍是目前的基本治疗选择。目前已有研究证明了三阴性乳腺癌的高免疫原性，这为肿瘤免疫疗法的介入提供了理论依据。

KEYNOTE-086研究

一直以来，免疫疗法在治疗棘手的三阴性乳腺癌中已初显疗效。其中已经报道的KEYNOTE-012 Ⅰb期研究提示，PD-1抑制剂Pembrolizumab单药治疗多程治疗后的晚期三阴性乳腺癌疗效持久且安全可控。

其后的Ⅱ期研究KEYNOTE-086则继续评估单药Pembrolizumab作为后线治疗的有效性和安全性。本次大会报道的KEYNOTE-086研究队列A中，转移后接受≥1次化疗且ECOG PS 0~1分的mTNBC患者，接受Pembrolizumab 200 mg，q3w，共24个月；开始12个月内每9周随后每12周行影像学检查，达到疾病进展（PD）的患者继续使用Pembrolizumab直至下次评估仍为PD。主要终点为：所有患者及肿瘤表达PD-L1患者的ORR及安全性。次要终点：DOR、疾病控制率（DCR；CR+PR+SD≥24周）、PFS和OS。计划纳入160例患者，数据分析截至2016年11月10日。不论PD-L1的表达情况，Pembrolizumab治疗后ORR仅为5%，其中CR为0.6%，DCR为8%。中位DOR为6.3个月。目前可以看出mTNBC患者从Pembrolizumab中的获益尽管较为微弱，但一旦出现缓解则可以获得较为持久的疗效，但仍需大型研究进一步明确。

ABRAZO研究

在Ⅱ期研究ABRAZO中，研究评估了双重机制PARP抑制剂Talazoparib（TALA）在接受过铂类或多种细胞毒性药物方案的胚系BRCA1/2突变患者中的疗效。该研究中局部晚期或转移性胚系BRCA1/2突变患者被分为队列1（C1）铂类方案序贯TALA（1 mg/d），及队列2（C2）≥3周期不含铂类的细胞毒性方案序贯TALA（1 mg/d）。研究共纳入84例患者（C1，49例；C2，35例）。至2016年9月1日，有9例患者仍在接受治疗。TNBC/HR+在C1和C2的比例分别是59%/41%和17%/83%。BRCA1/BRCA2及TNBC/HR+患者的ORR分别为24%/34%、26%/29%。研究提示携带BRCA1/2胚系突变的晚期乳腺癌患者对TALA耐受性好，TALA于两个队列中均显示出较好的抗肿瘤活性。正在进行的Ⅲ期EMBRACA研究将进一步验证其疗效与安全性。

OlympiAD研究

OlympiAD是一项Ⅲ期临床研究，旨在对比奥拉帕尼单药和化疗用于HER2阴性且伴有胚系BRCA突变的转移性乳腺癌的疗效。研究入组了BRCA突变的HR+或三阴性转移性乳腺癌患者。所有患者至少接受过两线化疗，HR+的乳腺癌患者接受过激素治疗。随机的302例患者中TNBC占50%，以2∶1的比例接受口服奥拉帕尼治疗或标准化疗（卡培他滨/长春瑞滨/艾日布林）。奥拉帕尼组的PFS显著优于化疗组的（7.0个月 vs 4.2个月，P=0.0009）。奥拉帕尼组和化疗组的ORR分别为59.9%和28.8%。

作为第一个PARP抑制剂对比标准治疗在BRCA突变晚期乳腺癌疗效的研究，奥拉帕尼显示出了理想的优势，在BRCA突变的三阴性乳腺癌中显示出较好的疗效。这种口服的新型治疗方法很可能成为转移性乳腺癌尤其是HER2阴性或三阴性乳腺癌患者的希望。

抗血管生成治疗研究进展

本届ASCO年会收录了选择性抗VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼联合化疗的真实世界研究结果。阿帕替尼在国内晚期乳腺癌的Ⅱ期研究结果表明其单药PFS可达3~4个月，本研究针对其联合不同化疗药物在真实世界中的应用进行了观察性研究。结果提示总体临床获益率达52%，且与阿帕替尼相关的不良反应均可耐受。另一项阿帕替尼联合口服长春瑞滨的全口服治疗方案在晚期乳腺癌患者中的Ⅱ期研究正在进行中，本次会议进行了研究设计的报道，旨在探索阿帕替尼联合口服化疗药的疗效和安全性。目前已入组20例患者，其中可评估患者16例，且总体安全性及耐受性较好。

大会另报道了两项有关贝伐珠单抗的研究。一项是对法国多中心前瞻性研究COMET中贝伐珠单抗联合紫杉醇一线治疗晚期乳腺癌患者的药物遗传学再分析，表明VEGFR1 319A等位基因和VEGFA-1498T等位基因可预测临床结局；且VEGFA-2578和VEGFR2 1416是OS的显著预测因素。该研究证实，应用易实施、价格低廉的基因型测试可鉴别出贝伐珠单抗在转移性乳腺癌的疗效预测因子。

另一项研究是对内分泌治疗加用贝伐珠单抗治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌LEA（GEICAM/2006-11_GBG51）和GALGB 40503研究的汇总分析，证实在内分泌治疗基础上加用贝伐珠单抗提高了PFS，但未改善OS。

上述相关研究提示，对于抗血管生成类药物，不仅可以增加化疗的疗效，还有可能通过联合治疗增加其他药物的疗效如内分泌治疗。同时通过寻找可能的疗效预测标志物进而找出治疗敏感人群，已经成为辅助治疗选择的研究热点，通过筛选潜在获益人群，不仅可以最大程度优化治疗效果，同时也可避免患者承受不必要的不良反应。

总结

晚期乳腺癌的探索仍在继续，精准医疗指导之下的靶向治疗正在以不同形式贯穿于探索始终。免疫治疗、细胞周期抑制治疗等有别于传统治疗手段的新型靶向治疗方法在各个分子亚型中都逐渐崭露头角；抗HER2靶向治疗这一针对癌基因的治疗典范仍在抗多重靶点的治疗以及探索联合用药的道路上不断前行；抗血管生成治疗尽管在晚期乳腺癌的治疗探索中屡战屡败，但目前在研的新型小分子药物不管是单药还是联合化疗均已为晚期乳腺癌的治疗打开了新的大门，探索相关疗效预测的标志物更使得治疗方案的高效应用得以实现。