荷兰研究者Kong等的研究表明，肿瘤细胞对抗肿瘤药物成瘾，是由ERK2激酶、JUNB和FRA1转录因子信号通路介导的。打断这一通路传导，可使成瘾的肿瘤细胞在断药时也能存活下来。(Nature. 2017; 550: 270-274)

你可听说过肿瘤细胞会对要杀死它们的抗肿瘤药物上瘾，通过培养细胞系、动物模型和肿瘤患者的研究，研究者发现肿瘤细胞对抗肿瘤药物的成瘾性，或许可以利用一下，开发可能的抗肿瘤治疗策略。那就是先让肿瘤细胞对抗肿瘤药物上瘾，然后撤掉药物，使得那些对抗肿瘤药物重度上瘾的癌细胞，在断药之后死翘翘。

早在2012年，日本学者Tetsuya Mitsudomi就发现了这一奇怪的现象，将靶向表皮生长因子受体(EGFR)的抗肿瘤药物与肺癌细胞一起培养时，不仅会使肺癌细胞出现耐药性，继续一起培养一段时间后，还会使肺癌细胞对EGFR抑制剂上瘾。

将耐药的肺癌细胞与EGFR抑制剂一起培养一段时间，然后突然撤掉培养液中的EGFR抑制剂，会引起肺癌细胞大量死亡。也就是说肺癌细胞已经对EGFR抑制剂上瘾了。随后其他学者也在动物模型和人体内观察到这一现象的存在，不过其中的原因一直没被搞清楚。

研究者首次在黑色素瘤细胞内发现，原来肿瘤细胞沉迷“嗑药”，是因为成瘾后肿瘤细胞生存所需要的一种名为MITF的蛋白质的表达，十分依赖抗肿瘤药物。一旦肿瘤细胞停止嗑药，MITF的表达会大幅下降，使那些对抗肿瘤药物重度成瘾的癌细胞大量死亡，没有死亡的细胞也因MITF的不足，变得对化疗药物异常敏感。研究者发现这一机制在其他肿瘤和肿瘤患者体内也存在。

为探讨肿瘤细胞对抗肿瘤药物成瘾的机制，研究者设计了一种十分巧妙的研究方案。首先，通过将对BRAF抑制剂敏感的黑色素瘤细胞与BRAF抑制剂一起培养，筛选出对BRAF抑制剂成瘾的黑色素瘤细胞。随后，使用CRISPR技术逐个敲除黑色素瘤细胞的基因，看看哪个基因的敲除可帮助癌细胞“戒毒”，表现为去掉培养液中的BRAF抑制剂后，黑色素瘤细胞不会死亡。

通过这一方案研究者发现，这些存活下来的细胞被敲除的基因刚好涉及肿瘤细胞一条重要的分子通路，ERK2-JUNB通路。也就是说黑色素瘤细胞对BRAF抑制剂的成瘾性是通过ERK2-JUNB通路介导的。

但对BRAF抑制剂成瘾的黑色素瘤细胞在药物撤掉后大量死亡的机制是什么呢?这就到下游的MITF发挥作用了。MITF是黑色素瘤细胞中重要的转录因子与黑色素瘤细胞的生存密切相关。实验过程中，研究者发现，当黑色素瘤细胞对BRAF抑制剂成瘾后，细胞内MITF处于高表达，有利于维持黑色素瘤细胞的增殖活性。一旦去掉培养液中的BRAF抑制剂，则会反过来激活ERK2-JUNB通路，抑制MITF表达，最终导致黑色素瘤细胞凋亡。

此前人们在其他类型肿瘤细胞、动物模型及患者体内同样观察到肿瘤细胞对抗肿瘤药物成瘾的现象，那么ERK2-JUNB通路介导的成瘾机制是否也适用于其他肿瘤呢?

研究者发现，对EGFR抑制剂成瘾的肺癌细胞在敲除ERK2基因后同样打破了对EGFR抑制剂的成瘾性。提示ERK2-JUNB通路所介导的肿瘤细胞成瘾途径并不仅限于黑色素瘤，也适用于其他类型肿瘤。研究者也在人体和小鼠体内证实了这一机制同样存在。

研究者还发现，利用黑色瘤细胞的成瘾性可以显著提高化疗药物达卡巴嗪对成瘾黑色素瘤细胞的杀伤力。表现为，虽然达卡巴嗪单用对黑色瘤细胞效果十分有限，但是联合黑色素瘤细胞成瘾性，却能杀死几乎所有的成瘾黑色素瘤细胞。不过目前研究者并未探讨其中的机制。但这一发现仍对临床上的肿瘤细胞耐药问题的解决具有很重大的意义。

(编译 冯如)