2014-2015年，PD-1抑制剂有百时美施贵宝的Nivolumab(Opdivo)和默沙东的Pembrolizumab(Keytruda)获批上市。2016-2017年，PD-L1抑制剂有罗氏的Atezolizumab(Tecentriq)、默克/辉瑞的Avelumab(Bavencio)以及阿斯利康的Duravulumab(Imfinzi)相继获批上市。PD-1/PD-L1抑制剂已成功颠覆了传统抗肿瘤治疗模式。

2016年，免疫治疗被美国《Science》杂志评为年度科学最大突破，PD-1/PD-L1抑制剂作为免疫治疗的代表性药物也理所当然地成为炙手可热的药物。短短3年，获批适应证已有数十种。

不过，这类药物在不同肿瘤患者中的有效率是有很大差异的，可能特别好也可能特别差，潜在耐药机制十分复杂。Genentech公司研究人员近期对IMvigor210 Ⅱ期临床试验期间收集的300例患者样本进行了分析，对PD-L1抑制剂Atezolizumab耐药机制进行了探讨。

Atezolizumab获批用于膀胱癌一线治疗正是基于IMvigor210研究结果，该研究入组了两组患者，第一组为119例不适合顺铂化疗的晚期初治膀胱癌患者，Atezolizumab一线治疗，客观缓解率为23.5%，中位生存期为15.2个月。第二组为316例铂类化疗失败患者，Atezolizumab二线治疗，PD-L1阴性患者和阳性患者客观缓解率分别为8%和26%，中位生存期分别为6.5个月和11.4个月。可见，只有小部分患者可从该药治疗获益，提示70%~80%的患者都对免疫检查点抑制剂治疗有耐药性。

研究人员深入研究分析发现，造成耐药的罪魁是TGF-β蛋白，该蛋白在Atezolizumab治疗无效的患者肿瘤组织中高表达，这类患者抗肿瘤T细胞缺乏，或粘附在胶原蛋白壁上不能自已，无法浸润到肿瘤组织内部。研究者猜测TGF-β蛋白可能参与构建胶原蛋白壁，而有更多基因突变和浸润免疫细胞的肿瘤对治疗有较好的反应。

研究者分析了三种类型肿瘤微环境;有少量抗肿瘤T细胞的肿瘤、无T细胞浸润的肿瘤、有T细胞浸润的肿瘤，其中无T细胞浸润的肿瘤占比最高，50%的患者都是这种，其他两型占比均为25%。无T细胞浸润的肿瘤微环境中有TGF-β高表达，提示TGF-β可能是肿瘤细胞产生的防止T细胞浸润肿瘤的因子。

研究人员认为，TGF-β抑制剂与PD-L1抑制剂联合用药，或可重塑基质微环境并使T细胞进入肿瘤内部。无T细胞浸润的表型在其他肿瘤如肺癌、胰腺癌和结直肠癌中很常见，因此这种联合治疗可在广泛的肿瘤类型中进一步探讨。

研究人员构建了无T细胞浸润的小鼠模型，发现联合TGF-β抑制剂和PD-L1抑制剂可使更多的T细胞浸润到肿瘤组织内部，从而导致肿瘤缩小。当然，联合TGF-β抑制剂提高PD-L1抑制剂疗效的价值还需要在临床试验中进行探讨，也需要在膀胱癌之外的其他肿瘤中进行验证。

肿瘤免疫疗法的发展趋势也是联合治疗，单凭一种疗法无法攻克肿瘤这一顽疾。只有通过不同机制的抗肿瘤治疗联合应用，如抗肿瘤疫苗与PD-L1抑制剂联合，CAR-T疗法与PD-L1抑制剂联合，肿瘤免疫疗法与基因疗法联合，靶向药物与免疫药物联合应用等。

(编译 隋唐)