研究者发现，治疗白血病的药物三氧化二砷联合全反式维甲酸，可共同靶向一种肿瘤调节因子Pin1，这种联合方案对三阴性乳腺癌等其他类型肿瘤可能也有疗效，这一研究发现有望为多种类型肿瘤带来新的治疗策略。[Nat Commun. 2018; 9 (1) DOI: 10.1038/s41467-018-05402-2]

砷可谓是世界上最古老的药物之一了，几个世纪以来被用于治疗从感染到肿瘤多种疾病。饮用水中特定浓度砷被证实与多种肿瘤发病相关，而其他浓度下又与乳腺癌发病率较低相关。

三氧化二砷于1995年获美国FDA批准，联合全反式维甲酸用于急性早幼粒细胞白血病，并成功使这种原本高致死性的疾病变得高度可治愈。不过这一联合方案的细胞靶点、相互作用机制及对其他类型肿瘤是否有用都还不清楚。

研究者分析，这两种药物联合作用于一种名为Pin1的酶，这种酶早在20年前就被发现了。三阴性乳腺癌细胞系和动物模型实验显示，这两种药物联用可抑制大量肿瘤相关信号通路，清除肿瘤干细胞。

研究者认为，这些研究结果提示，可将三氧化二砷加到目前三阴性乳腺癌以及其他类型肿瘤的治疗中，尤其是当患者Pin1阳性时。Pin1是肿瘤相关信号通路的关键调节因子，可激活超过40%的肿瘤驱动蛋白，灭活超过20%的抑癌蛋白。Pin1在多种肿瘤中过表达，尤其在肿瘤干细胞中过表达。

三氧化二砷通过与Pin1结合，对其进行抑制降解，发挥抗肿瘤作用。全反式维甲酸也可与Pin1结合对其进行破坏，全反式维甲酸还有一个作用就是增加细胞对三氧化二砷的摄入，增加细胞膜上可将三氧化二砷泵入胞内的蛋白表达。

Pin1表达缺失的小鼠即便有癌基因过表达或抑癌基因失表达，也不怎么发生肿瘤，且这些动物无明显缺陷，提示靶向Pin1是安全的。靶向Pin1不仅可切断许多肿瘤发生信号通路，还可清除肿瘤干细胞，一举扫清了两大肿瘤药物耐药源头。

该研究提示，三氧化二砷联合全反式维甲酸这一治愈了急性早幼粒细胞白血病的组合，有望在其他类型肿瘤治疗中大展拳脚。不过，全反式维甲酸的半衰期较短，只有45分钟，可能限制其在实体瘤中的应用。开发更长半衰期的全反式维甲酸，与三氧化二砷或其他Pin1抑制剂联合，可能为多种肿瘤治疗提供高效无毒的治疗方案。

(编译 何婷婷 审校 薛冬)

北京大学肿瘤医院薛冬教授述评：

研究以发现三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病为出发点，对其抗癌机制进行进一步研究。砷制剂联合全反式维甲酸治疗白血病是我国血液病专家借鉴中医验方应用于临床而研发的治疗方法，在临床应用近30年。但治疗的作用机理仍然在研究中。新的研究在基因水平为这种治疗方案提供了可能的作用机制，而且这项研究为可能将此治疗方法推广至更多种类的癌症治疗提供了依据。