中山大学附属肿瘤医院黄欣、蓝春燕教授等报告，以阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗用于晚期/复发宫颈癌二线及以上治疗，客观缓解率(ORR)高达55.6%，疾病控制率(DCR)82.2%，中位无进展生存期(PFS)8.8个月。该项Ⅱ期研究的初步结果在今年3月入选美国妇科肿瘤学会(SGO)年会的口头报告，日前，在《临床肿瘤学杂志》在线发表研究最终结果。(J Clin Oncol. 2020年10月14日在线版. doi: 10.1200/JCO.20.01920)

该开放标签单臂Ⅱ期研究在中国的4个研究中心开展。入组标准为：组织学证实的转移性、复发或持续性宫颈癌患者，既往至少接受过1线系统治疗后进展;有可测量病灶(根据RECIST 1.1);东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0或1;心、肝、肾、骨髓和凝血功能良好。

治疗方案为卡瑞利珠单抗

200 mg静脉注射，q2w;阿帕替尼250 m持续口服qd，4周为1周期。治疗直至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意，其中卡瑞利珠单抗最多用24个月。

从2019年1月21日至8月1日，共入组45例患者并给予研究治疗，此45例构成ITT和安全性人群。其中3例(6.7%)患者在第一次基线后评估前终止治疗，1例由于靶病灶严重感染而无法评估，疗效评估人群包含41例患者。入组患者中位年龄51.0岁，57.8%的患者先前接受过针对复发或转移性疾病的≥2线化疗。10例(22.2%)接受过贝伐珠单抗。

数据截止时(2020年4月30日)，中位随访时间为11.3个月。29例(64.4%)患者终止治疗，原因多为疾病进展(19例，2.2%)。在第一阶段入组的16例患者中，8例患者获得确认的缓解，ORR超过了预设的界值，研究进入第二阶段。

ITT人群中，25例(55.6%)获得确认的客观缓解，其中2例(4.4%)完全缓解(CR)，23例(51.1%)部分缓解(PR);DCR为82.2%。疗效评估人群的结果与之相似。疗效评估人群中，33例(80.5%)的患者靶病灶较基线时退缩。25例获得确认的客观缓解的患者中，达到缓解的中位时间为1.9个月，中位缓解持续时间尚未达到。这25例患者中，16例(64%)仍在持续缓解中，71.5%的缓解者持续缓解至少6个月，66.5%的缓解者持续缓解至少12个月。中位PFS 8.8个月，6个月的PFS率57.0%。中位OS未达到，9个月的OS率为69.2%。

治疗相关不良事件(AE)发生率为95.6%，其中3或4级发生率为71.1%，最常见的AE为高血压(24.4%)、贫血(20.0%)和乏力(15.6%)。无治疗相关性死亡发生。45例患者中，44例(97.8%)接受了至少1个完整周期的阿帕替尼治疗;42例(93.3%)需要1次或以上暂停用药;33例(73.3%)需减量，其中4例(12.1%)需1次减量，29例(87.9%)需2次减量。与卡瑞利珠单抗相关的潜在免疫相关AE发生率为33.3%。最常见的潜在免疫相关AE包括1~2级甲状腺功能减退(22.2%)和皮肤毛细血管内皮反应性增生(8.9%)。

PD-L1阳性与PD-L1阴性患者的ORR无差异(69.0% vs. 50.0%，P=0.281)，但PD-L1阳性患者的PFS更长。鳞癌患者较腺癌患者的ORR更高(77.8% vs. 28.6%)，PFS也更长。在10例PD-L1阴性患者中，亦有50%的患者治疗有效，提示免疫靶向联合治疗是相当有效的治疗手段，有望为PD-L1阴性患者带来福音。

该研究提示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期宫颈癌患者中具有良好的抗肿瘤活性和可控制的毒性，有必要进行更大规模的随机对照试验来验证该发现。这是首个评估抗PD-1抗体联合VEGFR抑制剂用于晚期宫颈癌患者的研究。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期宫颈癌显示出有希望的疗效前景，且安全性可控。

晚期宫颈癌一线化疗进展后的治疗选择较少，免疫检查点抑制剂在这类患者中的有效率为14.6%~26%，阿帕替尼单药在所有组织类型中的有效率为14.6%~15.4%，在鳞癌中的有效率为48%。该研究中联合治疗的ORR在所有组织类型中达到55.6%，在鳞癌中达77.8%，提示卡瑞利珠单抗与阿帕替尼可能有协同作用，这一协同作用尚需在更大规模的随机对照研究中加以验证。

研究者说

中国是宫颈癌高发国家，晚期/复发性宫颈癌的治疗手段有限，是我国重要的疾病负担之一。众所周知，免疫联合抗血管生成治疗具有协同效应。而且，该治疗模式在其他实体瘤的探索已有成功的先例。但免疫联合抗血管生成治疗在晚期/复发性宫颈癌领域中能否有所斩获尚未可知，CLAP研究对此进行了探索。该研究纳入45例一线治疗失败的晚期、复发、持续性宫颈癌患者。入组患者接受每2周一次200 mg卡瑞利珠单抗联合每日一次250 mg阿帕替尼治疗，直至疾病进展、或不可耐受。研究观察到的ORR为55.6%，中位PFS为8.8个月，缓解持续时间(DOR)和总生存期(OS)尚未达到。值得注意的是，在这批57.8%既往接受过两线及两线以上化疗的患者，ORR和PFS数据都显示了不比一线差，DOR和OS更是有赶超一线的势头，这是一个很好的信号，也体现了免疫治疗的优势。另一个值得注意的是，该方法在PD-L1阴性患者同样显示一定疗效，提示免疫加抗血管治疗可能给PD-L1阴性的患者带来福音。这是免疫联合抗血管生成治疗这一模式在晚期/复发宫颈癌中首次获得突破，也开创了PD-1单抗联合口服抗血管小分子药物治疗晚期/复发宫颈癌的先河，值得进一步开展研究验证。

(编译 冯如)