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复发/难治B-ALL或LBCL 双靶向CD19和CD22的CAR-T疗法治疗可行

发表时间:2021-08-23

    美国斯坦福大学Spiegel等开发了靶向CD19和CD22的双特异CAR-T细胞(CAR19-22),用以治疗复发或难治的B-ALL以及大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者,报告的Ⅰ期临床试验结果显示,CAR19-22治疗B-ALL和LBCL安全可行。(Nat Med. 2021年7月26日在线版)

    靶向CD19的CAR-T细胞疗法(CAR19)对于B细胞恶性肿瘤疗效显著,然而在接受CAR19治疗后过半数患者疾病进展。在接受CAR19治疗的B细胞型急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者中,30%~95%疾病进展的患者可检测到肿瘤细胞表面CD19抗原表达减少或消失(CD19逃逸)。由于CAR-T细胞疗法的疗效与靶抗原密度息息相关,靶抗原的减少或消失可能是造成CAR-T细胞治疗抵抗的原因之一。

    较多研究已证实,CD19逃逸在B-ALL患者中可造成CAR19治疗抵抗,但在LBCL患者中相关研究较少。研究者用免疫组化(IHC)方法检测了44例接受CAR19治疗的LBCL患者CAR19治疗前活检组织CD19表达(CD19 H-score>150为表达阳性,否则为阴性)。

    分析发现,89%(39/44)的患者在接受CAR19治疗前CD19表达阳性(CD19+),而在16例接受CAR19治疗后疾病进展患者的活检组织中,该比例为37.5%(6/16)。这16例患者中,15例患者具有配对的CAR19治疗前后的IHC数据,因此研究人员对相关数据进行了比较,结果发现60%(9/15)的患者从治疗前的CD19+变为CD19-。

    研究者分析CAR19治疗前CD19 H-score能否预测患者治疗后疾病进展,发现治疗前CD19 H-score不能预测CAR19治疗有效性。

    研究者通过流式细胞术定量分析治疗前CAR19表达情况与患者对CAR19治疗反应的关系。分析发现,CD19表达较低的患者具有较高的CAR19治疗后疾病进展风险,CD19-(每个细胞平均表达CD19<3000)的4例患者中,有3例在CAR19治疗后疾病发生进展,而CD19+的11例患者中,仅1例疾病发生进展。

    这些研究结果表明,肿瘤细胞表面CD19的表达密度与CAR19治疗效果相关,且CD19逃逸是造成CAR19治疗抵抗的潜在机制。为了解决CD19逃逸造成的CAR19治疗抵抗问题,研究者构建了CAR19-22双靶抗原CAR-T细胞,并在体外实验及动物模型中验证了该CAR-T细胞的有效性。

    在此基础上,研究者开展了CAR19-22治疗复发或难治性的B-ALL和LBCL患者的Ⅰ期临床研究,主要研究终点为疗法可行性与安全性。细胞治疗剂量分为两个等级:DL1是1×106 /kg,DL2是3×106 /kg。研究使用了“3+3”的升阶梯疗法(3次DL1,3次DL2)。

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    共39例患者纳入临床研究:B-ALL组17例,LBCL组22例(LBCL组中1例患者在淋巴清除时因疾病进展和脓毒症而死亡)。经过制造工艺的改进,最后生产的CAR19-22细胞100%达到了质控标准,97%的产品达到了预先制定的剂量标准。

    76%(29/38)的患者出现了不同程度的细胞因子释放综合征(CRS),2例患者发生≥3级CRS;37%(14/38)的患者(LBCL9例,B-ALL5例)出现神经毒性症状,4例患者发生≥3级的神经毒性症状;经过相应治疗后,所有出现CRS和神经毒性症状的患者均得到缓解。还有2例患者有巨噬细胞激活综合征的实验室证据,并发了≥3级神经毒性症状,因此接受大剂量皮质类固醇和阿那白滞素治疗。

    CAR19-22细胞在输注后10~14天在体内达到峰值,LBCL组和B-ALL组患者之间,及不同细胞剂量患者之间的细胞峰值扩增倍数无显著差异。在接受DL2剂量治疗的15例LBCL患者中,3个月时的客观缓解率(ORR)和完全缓解(CR)率分别为40%和33%。

    所有(21例)LBCL患者中,随访过程中最佳的ORR和CR分别为62%和29%。中位随访10个月,患者中位生存时间为22.5个月,中位无进展生存期为3.2个月。B-ALL患者28天ORR为100%,82%(14/17)获得完全缓解,6个月时CR率为88%。在中位随访9.3个月,中位生存期为11.8个月,中位无进展生存期为5.8个月。

    CAR19-22治疗后肿瘤细胞CD19表达下降而CD22表达不变,研究者推测是因为CAR19-22 T细胞靶向CD19产生的免疫效应远远超过靶向CD22。

    该研究证实了CD19逃逸是CAR19治疗抵抗的重要原因,并探索了双靶抗原的CAR19-22 T细胞用于治疗难治或复发的B细胞恶性肿瘤的可行性与安全性,初步分析显示该细胞疗法具有良好的可行性与安全性,临床治疗效果令人期待。 (编译 余新)

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