瑞士南部肿瘤学研究所Gillessen等报告，在转移性激素敏感性前列腺癌患者总体人群中，没有显著的证据表明在标准治疗中加入二甲双胍具有总生存期获益。二甲双胍的不良事件符合预期，主要包括腹泻。与标准治疗组相比，联合二甲双胍组雄激素剥夺疗法（ADT）的不良代谢事件显著降低。（Lancet Oncol. 2025年7月7日在线版）

二甲双胍是一种广泛使用的抗糖尿病药物。几项研究表明，二甲双胍对某些恶性肿瘤具有抗癌活性，包括前列腺癌。二甲双胍还可以减轻ADT的不良代谢影响。研究者假设二甲双胍可能会提高转移性激素敏感性前列腺癌患者的生存率并减少与ADT相关的代谢并发症。

多臂、多阶段、随机Ⅲ期试验STAMPEDE从英国和瑞士的112家医院招募了通过同位素骨扫描和CT扫描常规成像分期的、高危的、局部晚期或转移性前列腺腺癌患者。在不合并糖尿病（HbA_1c<48 mmol/mol，相当于<6.5%）的、肾功能足够（每1.73 m²，肾小球滤过率≥45 ml/min）的、WHO体能状态评分0~2分的转移性前列腺癌患者中，为了探究将二甲双胍添加到标准治疗中的作用，该研究将患者等比分入标准治疗组或标准治疗联合二甲双胍（850 mg bid）组，并根据随机医院、年龄（<70岁 vs. ≥70岁）、WHO体能状态评分（0分 vs. 1分或2分）、ADT类型、定期长期使用阿司匹林或非甾体抗炎药（NSAID：是 vs. 否）、盆腔淋巴结状态（阳性 vs. 阴性）、计划放疗（是 vs. 否）、计划使用多西他赛或雄激素受体途径抑制剂（ARPI；多西他赛 vs. 阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕鲁胺 vs. 无）来分层。标准治疗包括ADT联合或不联合放疗，以及联合或不联合多西他赛或ARPI。

主要终点是在意向治疗人群中评估的总生存期（OS）。次要终点包括代谢参数、毒性、无失败生存期、无进展生存期和前列腺癌归因生存期。

结果显示，2016年9月5日至2023年3月31日，1874例转移性疾病患者被随机分配到标准治疗组（938例）或联合二甲双胍组（936例）。患者的中位年龄为69岁（IQR：63~73岁），中位PSA为84 ng/mL（IQR：24~352 ng/mL）。1874例患者中有1758例（94%）是新发的转移性疾病，116例（6%）为异时性复发性疾病。1874例患者中有1543例（82%）接受了ADT联合多西他赛治疗，52例（3%）接受了阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕鲁胺治疗。

至最近一次病例报告的中位随访时间为60个月（IQR：49~72个月）。标准治疗组报告了473例死亡事件，中位OS为61.8个月（IQR：29.7个月~未达到）。联合二甲双胍组有453例死亡事件，中位OS为67.4个月（IQR：32.5个月~未达到；HR=0.91，95%CI 0.80~1.03，P=0.15）。其他次要结局在两个研究组中也相似。

在104周时，与标准治疗组相比，联合二甲双胍组患者的体重增加明显减少，空腹血糖浓度降低，总胆固醇降低，低密度脂蛋白胆固醇降低，糖化血红蛋白（HbA_1c）降低，腰围缩小。

标准治疗组和联合二甲双胍组≥3级不良事件分别有487例次（52%）和523例次（57%），至少发生一例次的、≥3级的胃肠道不良事件分别有61例次（7%）和和84例次（9%），所有其他的3级不良事件无差异；分别有6例次和1例次药物相关死亡事件。

研究解读

美国犹他大学Huntsman癌症研究所Gebrael等表示：尽管STAMPEDE试验没有获得生存益处，鉴于其代谢益处，联用二甲双胍仍可能成为减轻ADT诱导的代谢紊乱和改善总体心脏代谢健康的合理辅助策略；不过，联用二甲双胍的获益群体是所有接受ADT的患者还是仅那些先前存在代谢功能障碍的高危患者，仍有待明确。

此外，二甲双胍的代谢益处是否能扩展到改善该人群的心血管发病率还有待观察。随着该领域的进步，随着总生存率的进一步提高，患者的生活质量的改善、以及代谢管理和心血管合并症的改善都将受到更多关注。二甲双胍和其他对代谢有积极影响的药物有望在未来转移性激素敏感性前列腺癌患者的试验中发挥越来越重要的作用。 （编译 张欣然）