美国约翰斯·霍普金斯大学医学院Zamuner等针对鼻窦鳞状细胞癌（SNSCC）的综合全基因组研究结果表明，人乳头瘤病毒（HPV）在某些情况下可以驱动肿瘤的发生，并且这些肿瘤表现出与HPV相关宫颈癌和HPV相关头颈部鳞状细胞癌相似的突变模式。[Nat Commun. 2025; 16(1): 5285.]

由于罕见，SNSCC的肿瘤发生机制仍然知之甚少。既往研究表明，约25%的SNSCC与HPV有关。但直到现在，研究人员还不确定HPV是否推动了SNSCC的肿瘤发生，或它是否仅是一个中立的旁观者。

Zamuner等对56例SNSCC患
者的组织样本以及对照DNA样本进行了高通量DNA测序，对HPV相关SNSCC以及HPV非依赖性SNSCC进行了全面的分子分析。其中37例患者患有HPV相关疾病，这些患者在疾病诊断时年龄更小。

结果显示，HPV相关SNSCC患者的KMT2D、FGFR3、KMT2C、GOLGA5、TET1和ARID1B癌症驱动基因频繁突变。第二个HPV相关疾病样本组在KMT2D、FGFR3、KMT2C和ARID1B中表现出相似的突变频率。KMT2D和FGFR3基因突变与缩短的总生存期相关。

在其他肿瘤类型中，研究未发现在HPV相关SNSCC中发现的复发突变，包括KMT2CN729D、AP3S1P158L、UBXN11、MT-ND4和MT-ND5。此外，在PIK3CA的E542K/E545K位和FGFR3的S249C区域，研究者发现了热点突变。

相对而言，HPV非依赖性SNSCC经常出现TP53、NOTCH1、KRAS、CDKN2A、COL2A1、FAT4、FBXW7和ROS1基因突变。第二个HPV非依赖性疾病的样本组证实TP53、NOTCH1、CDKN2A、COL2A1和FAT4具有相似的突变频率。TP53突变与更短的总生存期相关。

当将HPV相关SNSCC与HPV相关头颈癌和HPV相关宫颈癌进行比较时，SNSCC同样表现出APOBEC突变的富集、已知热点的病毒整合和频繁的表观遗传学调节因子改变。

在HPV非依赖性疾病中，与PI3K、RAS和MYC通路相比，HPV相关SNSCC在PI3K通路和YAP/TAZ通路中有显著活性。

在建立的HPV相关SNSCC细胞系中，研究者发现联合应用YAP/TAZ和PI3K通路的小分子抑制剂，即verteporfin和alpelisib，可协同抑制HPV相关SNSCC的克隆形成性。对于HPV非依赖性SNSCC，靶向MYC通路联合抑制RAS/PI3K通路更有效。

Zamuner等认为，他们发现了5种新的复发突变，这些突变具有HPV相关SNSCC特异性，在其他肿瘤中没有被发现。该研究结果提供了重要的基因组学见解，并促进了对罕见的鼻窦肿瘤的理解。他们现在正试图弄清楚这些突变背后的生物学及功能重要性。 （编译 王玉洁）