意大利研究者FotiosLoupakis等报告的一项在34个中心开展的Ⅲ期随机研究显示，晚期结直肠癌患者接受FOLFOXIRI（氟尿嘧啶[5-FU]、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、伊立替康)联合贝伐珠单抗(Avastin)较接受FOLFIRI(5-FU、甲酰四氢叶酸、伊立替康)联合贝伐珠单抗治疗可延长总生存（OS）。（N Engl J Med. 2014;371:1609-18）

FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗组的中位无进展生存期（PFS）达12.1个月，延长了2.4个月。接受FOLFORI联合贝伐珠单抗患者的中位PFS是9.7个月(HR=0.75,95% CI=0.62-0.90,P=0.003)。

此外，研究者报道FOLFOXIRI组缓解率增加了12.0%,中位OS从25.8个月延长到31.0个月，延长了5.2个月，但无统计学意义。客观缓解率在FOLFOXIRI组为65%，FOLFIRI组为53%(P=0.006)。

治疗强度的增加显著增加了3或4级神经毒性、口腔炎、腹泻、和中性粒细胞减少。然而,两个治疗组的发热性中性粒细胞减少、严重不良事件、或治疗相关毒性造成的死亡等并无显著差异。研究者认为早期发现和积极治疗不良事件至关重要。

具有不可切除病变的患者

共有508例患者随机接受FOLFIRI联合贝伐珠单抗(对照组, 256例)或FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗(实验组,252例)治疗。最多治疗12周期，之后患者接受5-FU联合贝伐珠单抗的维持治疗，直到疾病进展。这些结直肠癌患者均具有不可切除的病变，之前没有接受针对转移性疾病进行的化疗或生物制剂治疗,但其中有12.6%的患者在疾病早期曾接受过辅助化疗。

据研究者报告，两组患者具有相似的人口统计学和基线特征，但实验组原发肿瘤位于右半结肠的比例要高于对照组(34.9% vs 23.8%,P=0.02)。在所有患者中,79.3%的患者存在多发转移，20.7%的患者仅存在肝转移。FOLFIRI组患者的中位年龄是60岁，FOLFOXIRI组是60.5岁。

较高的3/4级不良事件

FOLFOXIRI组3/4级中性粒细胞减少发生率为50%，FOLFORI组为20.5%。其他3/4级不良事件发生率在FOLFOXIRI组也较 FOLFIRI组高,包括腹泻(18.8% vs 10.6%)、发热性中性粒细胞减少(8.8% vs 6.3%)、口腔炎(8.8% vs 4.3%)、周围神经病变(5.2% vs 0%)。在FOLFIRI组唯一报告的发生率略高的3/4级不良事件为恶心,但发生率较低并且两组仅存轻微差异。

研究者指出，严重不良事件的发生率在两组相似(对照组为19.7%,试验组为20.4%,P=0.91)。在对照组共142例(91.6%)因疾病进展死亡，试验组共121例(92.4%)死亡。两组患者死于不良事件的发生率相似(对照组4例（1.6%）,试验组6人（2.4%）。

中国医科大学附属第一医院 刘云鹏教授述评：

目前晚期结直肠癌的治疗多以两药联合化疗±靶向药物为主，而三药联合的化疗方案在既往的研究中也显示了生存获益，但在三药方案的基础上是否还可以与分子靶向药物联合，其疗效和安全性会怎样并不清楚。该研究评价了在FOLFOXIRI的基础上加入贝伐珠单抗在晚期一线CRC患者中的疗效，结果提示，与标准一线治疗方案FOLFIRI+贝伐珠单抗相比，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可以明显提高反应率，延长PFS时间，但3/4级的不良反应也明显升高。

这一数据提示，对于身体条件允许的患者，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗也是有效的治疗手段，特别对于RAS突变不适合应用抗EGFR单抗的患者，此种联合方案可以考虑做为转化治疗手段，因为能带来较高的反应率。但由于该研究的实验组和对照组均联合贝伐珠单抗，因此无法明确贝伐珠单抗在其中的具体贡献，如能直接在FOLFOXIRI与FOLFOXIRI+贝伐珠单抗两种治疗方案之间做比较，可能更具意义。