一项Ⅱ期临床研究结果显示，缺氧激活前药TH-302联合吉西他滨可改善初治进展期胰腺癌患者的无进展生存时间（PFS）。（J Clin Oncol.2014年12月15日在线版）。

2010年6月~2011年7月，该开放随机Ⅱ期临床研究共纳入214例局部进展或远处转移的美国胰腺癌患者，其中77%存在远处转移。随机分为三组，分别接受吉西他滨单药 1000 mg/m2（n=69）、吉西他滨联合TH-302 240 mg/m2（n=71）、吉西他滨联合TH-302 340 mg/m2（n=74），第1、8、15天给药，每28天重复。吉西他滨单药组患者进展后可随机交叉至试验组。主要终点为PFS（TH-302联合组 vs. 吉西他滨单药组）。

结果显示，TH-302联合组的中位PFS显著优于吉西他滨单药组（5.6个月 vs. 3.6个月，HR=0.61，P=0.005）。经多因素分析调整，PFS风险比仍具显著差异（HR=0.61，95%CI 0.43-0.85）。亚组分析结果显示，TH-302低剂量组（5.6个月，HR=0.66，P=0.04）和TH-302高剂量组（6.0个月，HR=0.59，P=0.008）的PFS均优于吉西他滨单药组。与吉西他滨单药组比较，联合使用TH-302使有远处转移者的PFS明显延长（5.1个月 vs.3.4个月，HR=0.59，95%CI 0.41-0.86），局部进展期患者的PFS也呈延长趋势（9.0个月 vs. 6.2个月，HR=0.61，95%CI 0.36-1.89）。

TH-302低剂量组（8.7个月，P=0.77）及高剂量组（9.2个月，P=0.39）的中位总生存时间均较吉西他滨单药组（6.9个月）有延长趋势。TH-302高剂量组的客观反应率显著高于吉西他滨单药组（26% vs. 12%，P=0.04），而TH-302低剂量组则为17%。（编译 周尘飞 审校 张俊）

上海交通大学附属瑞金医院 张俊教授述评：

缺氧是促进肿瘤生长、侵袭及转移的重要驱动因素，也是导致肿瘤耐药的原因之一。抑制肿瘤生长、逆转肿瘤耐药一直是肿瘤学研究热点。换个角度思考，缺氧特征可能恰是肿瘤潜在的特异性治疗靶点。

Teicher和Sartorelli在上世纪80年代首先提出使用缺氧激活前体药物（HAP）选择性杀伤缺氧环境中肿瘤细胞的观点。早期开发的此类药物虽显示一定疗效，但均未进入临床实用阶段。

TH-302是第二代HAP，可在缺氧环境下释放DNA交联剂溴异磷酰胺氮芥，具较强抗肿瘤活性。在该Ⅱ期临床研究中，TH-302联合吉西他滨显著改善了晚期胰腺癌患者的PFS。尽管血液学毒性较明显，但因不良反应致药物减量或治疗中断的情况在三组患者中大致相当，显示了该药物的潜在疗效及安全性。

吉西他滨是目前晚期胰腺癌治疗的金标准药物之一，但中位总生存时间仅约6个月。为提高晚期胰腺癌疗效，多项临床研究循“吉西他滨为基础的G+X模式”进行设计。然而，目前仅白蛋白结合型紫杉醇、厄洛替尼、替吉奥在联合吉西他滨后获阳性结果。

此项Ⅱ期研究仍沿用“G+X”研究设计，发现联合用药组OS较吉西他滨单药组呈延长趋势。若能在后续扩大样本量的Ⅲ期临床研究中验证其在Ⅱ期研究中所显示的生存获益；并结合药物机制和探索疗效预测标志物，进一步富集潜在获益人群，将为目前有限的晚期胰腺癌治疗提供新选择。

�体简K5  s@����|ont-family:Calibri; color:rgb(0,0,0); font-size:12px; mso-font-kerning:0; " >FLOX方案未显示总生存获益，且不良反应较多，在临床已较少使用。                                                                                                                                         

该研究的另一重要收获，是提示使用含奥沙利铂的辅助化疗方案对Ⅲ期结肠癌患者复发后生存期无不利影响。该结果部分消除了以往研究报道所称，含奥沙利铂的辅助化疗方案会对复发后生存期有负面影响的顾虑。

ont-2N!l:@����|宋_GBK; mso-hansi-font-family:Calibri; color:rgb(0,0,0); letter-spacing:-0; font-size:12px; mso-font-kerning:0; " >；LUX-Lung6研究：31.4个月vs. 18.4个月，HR=0.64, 95%CI 0.44–0.94, P=0.023）。不过，在Leu858Arg突变患者中，两项研究的阿法替尼治疗组均未见有优于化疗的总生存优势（LUX-Lung3研究：27.6个月vs. 40.3个月，HR=1.30, 95%CI 0.80–2.11, P=0.29；LUX-Lung6研究：19.6个月vs. 24.3个月，HR=1.22, 95%CI 0.81–1.83, P=0.34）。

两项研究中，阿法替尼治疗最常见的3~4级不良反应包括皮疹或痤疮（LUX-Lung3研究和LUX-Lung6研究分别为：16%和15%）、腹泻（14%和5%）、甲沟炎（仅LUX-Lung3研究，11%）、口腔炎或黏膜炎（仅LUX-Lung6研究，5%）。在LUX-Lung3研究中，中性粒细胞减少（18%）、疲劳（13%）和白细胞减少（8%）是最常见的3~4级化疗相关不良反应，而在LUX-Lung6研究中，最常见的3~4级化疗相关不良反应包括中性粒细胞减少（27%）、呕吐（19%）和白细胞减少（15%）。

研究者结论指出，虽然阿法替尼未显著改善两项研究中所有患者的总生存，但在del19患者中阿法替尼还是带来了显著的总生存获益，而在Leu858Arg突变患者中，则未见显著总生存差异，提示del19患者与Leu858Arg突变患者是显著不同的，未来的研究中可能需要将两亚组患者区分开来对待。（编译 刘苏）