苏黎世大学附属医院Roger Stupp等报告的一项Ⅲ期试验结果表明，针对已完成标准放化疗的胶质母细胞瘤患者，在替莫唑胺维持治疗基础上加入肿瘤治疗电场(TTFields)可显著改善患者的生存率。(JAMA.  2015, 314: 2535-2543.)

研究背景

胶质母细胞瘤是中枢神经系统原发的一种高度侵袭性的恶性肿瘤，其治疗方法在十多年以来均无显著进展，患者的5年生存率仅为5%。标准治疗方案包括，最大程度确保安全的前提下进行的手术切除或诊断性活检，随后予以放疗(60 Gy)联合每日替莫唑胺化疗，之后则进行6~12个月的替莫唑胺维持治疗。

TTFields是一种抗有丝分裂疗法，通过置于头皮(剃发)处的四个传感器阵列发射中低频(200 kHz)可变电场，阻断特定细胞的分裂进程。

研究结果

该研究原计划入组700例患者，从2009年07月至2014年11月，分别于美国、加拿大、欧洲、以色列、韩国的83个研究中心共计入组了695例患者。患者中位年龄为57岁，66%为男性。

符合条件的患者均为经组织学证实的幕上脑胶质母细胞瘤(世界卫生组织分级为Ⅳ级星形胶质细胞瘤)，于最大程度确保安全的前提下适时接受了减瘤术或活检后经判定为疾病无进展，并已完成了替莫唑胺合并放化疗的标准治疗方案。

中位卡氏评分(KPS)为90%。约有64%的患者接受了全切术，另有11%仅接受了诊断性活检。完成放化疗后，患者被随机(2︰1)分入TTFields联合替莫唑胺组或替莫唑胺单药维持治疗组。TTFields治疗不间断(>18小时/天)。替莫唑胺(每天，150~200 mg/m2)则以28天为一个疗程，每个疗程给药5天。

中期分析显示，210例患者随机进入TTFields联合替莫唑胺组，105例进入替莫唑胺单药组，中位随访38个月(18~60个月)。TTFields加替莫唑胺组中，意向性治疗人群的中位无进展生存期(PFS)为7.1个月(95%CI 5.9~8.2个月)，替莫唑胺单药组的则为4.0个月(95%CI 3.3~5.2个月;HR=0.62，98.7%CI 0.43~0.89，P=0.001)。

TTFields联合替莫唑胺组中，符合方案人群的中位总生存期(OS)为20.5个月(95%CI 16.7~25.0个月)，替莫唑胺单药组的则为15.6个月(HR=0.64，99.4% CI 0.42~0.98，P=0.004)。

联合治疗与替莫唑胺单药治疗相比，全身不良反应并无显著差异。但联合治疗组的患者中，局部皮肤不良反应事件的发生率较高，研究者认考虑为医疗器械传感器阵列下方的皮肤接触反应所致，包括轻中度皮肤刺激、轻度焦虑、困惑、失眠以及头痛。

两组患者的癫痫发生率基本一致，联合治疗组为7%，单药治疗组为8%。有12例患者死亡，经判定，死因与其所接受的辅助治疗无关(联合治疗组为3.9%，替莫唑胺单药组为4%)。

研究者说

Stupp表示，该结果远远超出了神经肿瘤和脑癌领域的预期，实证表明加入TTFields是有效的抗癌疗法，目前正在着手考察其在其他肿瘤中的应用情况。该研究的期中分析结果远高于预期，因此试验已终止，以便所有参研受试者均可接受联合疗法治疗。

Stupp指出，一旦获得了695例随机分组患者的全面随访信息，便能够更进一步区分出哪些患者更可能对该疗法产生应答并从中获益。由于胶质母细胞瘤的治疗成功经验较少，因此这种新疗法背后的机制仍然未知。而该研究报告的生存获益较为理想，因此有必要加快理解TTFields疗效机制的进程，可能需要建立一些目前尚未开展的大型动物模型。

杜克大学的John H. Sampson认为该研究的设计存在一定的问题。他指出，生存益处可能与设备的使用有关，设备可能的确有用，但同时也存在患者坚持使用的偏倚情况。这项研究中无法辨明这一点。只有在一个没有坚持使用的患者亚群中观察到了一致的生存获益结果，才能够把问题解释清楚。

 (编译石磊)