表皮生长因子受体（EGFR）通路作为肺癌精准治疗的典范，其研究与治疗已日趋成熟。2016年世界肺癌大会（WCLC）上有关EGFR通路的研究主要聚焦在第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发及脑转移的治疗上；其中最耀眼的两项研究均由中国人主导，在全体大会上做主题报告，引起全球肿瘤专家的广泛关注。本文对本次大会EGFR通路相关的主要研究报告进行梳理和概括。

一代、二代EGFR TKI的治疗

吉非替尼自2003年上市以来，已经在全球范围应用了10余年。一项来自美国的研究评价了晚期肺癌患者临床试验外长期服用吉非替尼的疗效和安全性。此项回顾性研究涵盖137个临床试验点，共纳入191例患者，这些患者接受吉非替尼治疗的中位时间为11.1年，其中75例（39%）患者仍在继续治疗，仅5%的患者因为药物相关的不良反应（AE）而停药。研究者Fred Hirsch教授指出：“这批患者是临床试验外已经从口服吉非替尼中获益的患者。结果表明，继续服用吉非替尼，大部分患者能够从中获益，明显延长生存且耐受性良好。”本研究再次证明吉非替尼在晚期肺癌患者中的应用价值。

日本研究者报告了一项真实世界的研究，1660例EGFR突变患者，61.5%的患者接受了EGFR TKI治疗，中位生存时间为29.7个月（95%CI 28.1~31.4个月）。Keunchil Park 教授汇报了LUX-Lung 7研究的更新结果，在这项对比阿法替尼和吉非替尼一线治疗具有EGFR敏感突变的晚期肺癌患者的研究中，阿法替尼与吉非替尼相比，能够显著改善患者的无进展生存期（PFS：HR=0.74,95%CI 0.57~0.95）和ORR（73% vs 57%）。然而，令人遗憾的是，这些获益并未转化成总生存期（OS）的延长（HR=0.86，95%CI 0.66~1.12）。总体而言，阿法替尼耐受性良好，减量后并未影响其疗效。但是，尽管阿法替尼组有部分患者进行了减量，3级及以上的不良反应发生率仍明显高于吉非替尼组（31% vs 19.5%）。从以上研究结果来看，在EGFR敏感突变患者中，一代、二代EGFR TKI的疗效基本平分秋色，长期应用仍有较好的耐受性。

三代EGFR TKI的应用

作为AURA系列研究之一，AURA3研究是一项Ⅲ期、开放性、随机对照研究，入组419例经一代、二代EGFR TKI治疗失败的T790M突变阳性患者。结果显示：与化疗组相比，奥希替尼显著延长患者的中位PFS（10.1个月 vs 4.4个月；HR=0.3，95%CI 0.23~0.41，P<0.001），显著提高了ORR（71% vs 31%；OR=5.39，95%CI 3.47~8.48，P<0.001）；具有良好的安全性。该结果进一步证实：在一代EGFR-TKI治疗进展后T790M阳性的晚期NSCLC中，奥希替尼相对于培美曲塞联合铂类化疗显示出更加卓越的临床疗效。

针对东亚人群的AURA17研究，入组166例经一代EGFR TKI治疗失败、T790M突变阳性的晚期NSCLC患者，奥希替尼治疗的ORR为60%，疾病控制率（DCR）为88%，中位PFS未达到。从单臂研究到Ⅲ期随机临床试验，从西方人群到东亚患者，AURA系列研究均证明奥希替尼是T790M突变耐药患者的最佳治疗选择。

EGFR患者的中枢神经系统转移

NSCLC脑转移发生率为30%~41%，EGFR突变患者更易发生脑转移。TKI药物可穿过血脑屏障，控制部分脑转移患者，在临床上已被广泛应用，但缺乏相应的大样本的随机对照研究。在本次全体大会上，吴一龙教授报告了BRAIN研究（CTONG 1201）的结果，显示对于合并脑转移的EGFR突变型晚期NSCLC患者，埃克替尼在iPFS、PFS和ORR上均优于全脑放疗联合化疗。该研究为全球首项比较TKI与全脑放疗（WBI）+化疗在EGFR突变患者中作用的研究，肯定了埃克替尼的疗效，有望改变此类患者的临床实践。

加拿大Glenwood Goss教授报告了两项Ⅱ期研究（AURA extension和AURA2）的汇总分析。该研究证实奥希替尼（80 mg/d）对T790M突变阳性且合并脑转移的患者表现出较好的疗效，颅内病灶的缓解率为54%，DCR达92%。

软脑膜转移是NSCLC的少见并发症，治疗手段匮乏，预后极差。EGFR突变阳性患者的软脑膜转移发生率明显高于野生型患者，约为9%；尤其是在EGFR TKI治疗过程中更易出现脑膜转移。针对这种临床现象，我们团队开展了一项有关脑膜转移机制的探索性研究，在本次大会做了口头报告。研究结果显示：脑脊液标本与原发肿瘤标本在EGFR突变上存在高度的一致性；有意思的是，在所有患者的脑脊液标本中均未检测到T790M突变。第二个发现是PI3K通路的基因异常可能是NSCLC出现脑膜转移的危险因素。第三个发现是脑脊液标本的基因表达谱与原发肿瘤之间存在非常明显的差异性，反映了肿瘤的基因变异及克隆进化。第四个发现是细胞周期调节和DNA损伤修复通路在脑膜转移的形成中可能起到一定的作用。此外，Yano教授的研究成果显示MET基因拷贝数的增加可能与吉非替尼治疗过程中出现软脑膜转移有关。

EGFR耐药突变与耐药机制

以往的研究显示EGFR 20外显子插入突变（20ins）的晚期NSCLC患者对EGFR TKI治疗不敏感。美国的Riess教授通过对14 483例连续石蜡标本肺癌切片进行全基因组检测分析，发现263例（1.8%）存在EGFR 20ins，占EGFR变异的12%。在这些病例中，EGFR扩增的患者占22%（57/263）。因此，研究者探索通过EGFR通路双阻滞（奥希替尼联合EGFR单抗）的方法来治疗EGFR 20ins患者，并在裸鼠模型中得到验证。我们期待这项研究能快速转化成临床试验。

西班牙的Rafael Rosell教授首次报道：吉非替尼通过Scr可诱导激活YAP1-NOTCH信号通路，从而参与STAT3的激活；而STAT3的激活是吉非替尼耐药的已知机制之一。因此，研究者认为可同时靶向STAT3、Src和EGFR通路，迅速抑制肿瘤细胞生长。EGFR下游通路激活是EGFR TKI产生耐药的重要机制，联合多靶点阻滞下游通路，是未来的研究方向。

结语

总之，第三代EGFR TKI奥希替尼的疗效得到了全方位的肯定。针对EGFR突变脑转移患者的BRAIN研究，肯定了埃克替尼的临床疗效，这项Ⅲ期、随机对照研究势必会对以后的临床实践产生深远影响。有关EGFR通路的研究正逐渐深入，三代TKI的耐药机制、液态活检及肿瘤的异质性将成为今后的研究热点。