第十八届世界肺癌大会报道
国际肺癌研究协会(IASLC)第十八届世界肺癌大会(WCLC)于当地时间10月15日~18日在第二大城市横滨召开。本届大会的主题为“合力抗击肺癌(Synergy to Conquer Lung Cancer)”，由日本庆应义塾大学医院Hisao Asamura教授和韩国首尔成均馆大学Keunchil Park教授担任大会主席。
来自世界各地100多个国家近7000名肺癌及其他胸部恶性肿瘤的专家学者齐聚一堂，学科覆盖肺科、肿瘤科、外科、放射科、基础研究(免疫学等)、护理、预防医学等各个领域，与会者对肺癌及其他胸部恶性肿瘤的预防、筛查、分期、化疗方案、手术方式、靶向治疗、免疫治疗等方面的最新研究成果进行了交流和碰撞，会上的最热点研究进展值得关注。
吴一龙教授团队荣获IASLC患者关爱团队奖，IASLC首次评选该奖项，表彰为肺癌患者提供卓越关心和优质护理的优秀多学科团队。来自中国香港中文大学的莫树锦(Tony Mok)教授荣获IASLC科学奖，成为继吴一龙教授之后获此殊荣的中国人。
吴一龙教授牵头 Dacomitinib一线治疗研究公布
由广东省人民医院吴一龙教授牵头的国内外十余家单位联合开展的Dacomitinib对比吉非替尼一线治疗不同EGFR突变亚型的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的最新研究结果在会上公布。
ARCHER 1050研究(NCT01774721)显示，Dacomitinib与吉非替尼相比，用于伴有EGFR激活突变的晚期NSCLC患者的一线治疗可带来显著获益，分别在今年ASCO年会和CSCO年会中公布了总体人群和中国亚组人群的研究结果，此次报告的是按EGFR突变亚型进行亚组分析的结果。
这项还在进行中的Ⅲ期、开放标签研究，入组新诊断的Ⅲb/Ⅳ期或复发NSCLC患者，患者伴有EGFR活化突变(19号外显子缺失或L858R突变±T790M突变)且ECOG PS评分为0~1，随机分组接受Dacomitinib或吉非替尼治疗，按种族和EGFR突变亚型分层。主要终点为独立影像中心盲态审查的无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期和客观缓解率(ORR)。
结果显示，共452例患者被随机分组(Dacomitinib组227例，吉非替尼组225例)。无论在Dacomitinib组还是在吉非替尼组，都有59%的患者携带19外显子缺失突变，41%的患者携带21外显子L858R点突变
根据独立数据评估委员会的评价，在19外显子缺失突变患者中，Dacomitinib组和吉非替尼组的中位PFS分别是16.5个月和9.2个月，HR为0.551(95%CI 0.408~0.745，P<0.0001)。在21外显子L858R点突变患者中，中位PFS分别是12.3个月和9.8个月，HR为0.626(95%CI 0.444~0.883，P=0.0034)。两组有效率相似，但缓解持续时间也显示Dacomitinib组显著优于吉非替尼组。
本次报告的基于不同EGFR突变类型的分析结果再次肯定了二代EGFR-TKI Dacomitinib相比一代EGFR-TKI的疗效优势，为Dacomitinib的一线地位提供了更多支持。
根据独立影像中心和研究者评估的结果，在两种EGFR突变患者中，Dacomitinib组的PFS均优于吉非替尼组。虽然不同治疗组和EGFR突变亚组的ORR均相似，但对于这两种突变，Dacomitinib组的缓解持续时间均更长。
中国专场：让世界聆听中国的声音
IASLC和CSCO的联合中国专场(IASLC/CSCO/CAALC联合会议)是本次WCLC大会的第一场会议，在早上7:30就开始报告，尽管当天横滨下起了雨，可是依然浇不灭参会医生的热情，很快会场座无虚席，后面也站满了听课的医生，来得晚的很多医生已经无法进入会场，以至于大会的组织者在茶歇期间临时调换会场，更换了一个3倍大的会场，让滞留在场外的专家可以进入会场参与会议。不难看出，由于中国学者的不断努力，中国研究对世界肺癌治疗的影响力越来越大，中国专场也受到全球医生的热情关注。
本次专场的主题是“肺癌治疗免疫治疗：东西方正在进行的研究”。吴一龙教授、白春学教授、Fred R. Hirsch和Tony Mok教授担任大会主席。
会议开场，来自耶鲁肿瘤中心的Roy Herbst教授系统回顾了免疫治疗的进展，包括肺癌免疫治疗的机制，肺癌一线的数据(KEYNOTE-024等)，放疗后的巩固治疗研究(PACIFIC);如何用科学的方法去指导肺癌免疫治疗是一个重要的研究方向，Roy Herbst回顾了PDX小鼠模型(耶鲁的陈列平教授在开展相关工作)、PD-1/L1类药物的分子标志物研究、以及基于生物标志物指导下的临床研究。免疫联合目前的一些数据显示出一定的趋势，未来免疫治疗是否可以成为联合治疗的一部分，也是临床研究的一个重要方向。胡洁教授分享了PD-1/L1类药物分子标志物的研究现状和未来前景，指出肿瘤突变负荷(TMB)是PD-1/L1类药物的更佳的分子标志物。
来自广东省人民医院的周清教授分享了PD-1/L1一类药物治疗在中国开展肺癌临床研究的情况。跨国药企在全球范围内目前已经开展了371项PD-1/L1类药物针对肺癌的研究，其中中国开展的只有21项，目前中国还没有PD-1/L1一类的新药上市。但是中国自主研发的PD-1/L1一类的药物达到了16个(分别来自14家国内公司)，可以看出中国的新药研发近些年来的蓬勃发展。同时周清教授也指出在中国开展PD-1/L1类药物的肺癌临床研究的几个特殊问题。(1)EGFR和EGFR耐药后的T790M突变率高;(2)中国肺癌的HBV病毒携带者比例也是非常高的;(3)中国人平均体重低于高加索人，PD-1/L1治疗药物如果使用统一的剂量，可能会带来效应方面的不同问题。
复旦大学徐建青教授也分享了其利用PD-1阳性CD8阳性T细胞和iNKT细胞疗法治疗肺癌的初步数据。基于PD-1阳性CD8阳性T细胞和iNKT的免疫治疗在肺癌领域中的应用，通过体外刺激扩增PD-1阳性CD8阳性T细胞与iNKT细胞，并回输到患者体内，可以大大提高经各线治疗失败的晚期肺癌患者的病灶缓解情况。从目前的研究数据来看，利用PD-1阳性CD8阳性T细胞和iNKT细胞疗法治疗晚期肺癌有望控制病灶的发展，且安全性良好，在已经治疗3个疗程以上的6例Ⅳ期肺癌患者中，有4例患者得到控制，2例肿瘤缩小，说明该方法值得进一步深入研究。另外，将这种细胞免疫治疗和其他疗法的结合将来也有望进一步提高患者的疗效。
复旦大学中山医院徐松涛教授在会议上分享了吉非替尼辅助治疗早期肺癌的ADJUVANT研究(CTONG1104)中治疗失败患者的失败原因分析数据。自吴一龙教授在ASCO上公布了该研究的结果后，EGFR-TKI药物用于早期肺癌的治疗就成为全球临床医生关注的热点。本次徐松涛教授介绍的结果显示：化疗组的复发风险在15个月的时候最高，而吉非替尼的复发风险在30月的时候最高，吉非替尼推迟了肺癌复发的峰值;在传统化疗组复发为脑部转移的比例占37%，吉非替尼组中复发为脑部转移的占比达到了50%。未来肺癌脑转移的问题将成为临床医生关注的一个焦点问题。
吉林肿瘤医院程颖教授牵头的中国北方地区肺癌EGFR检测的调查，也在会议上公布了结果。该研究纳入2809例晚期NSCLC患者，结果显示：目前在中国北方三级甲等医院和肿瘤医院中，肺癌的EGFR检测率也仅仅只有46%，检测的方法以PCR为主，接近80%。在EGFR基因检测比率过低的原因中，医生和患者对EGFR检测的观念还是最重要的影响因素。
斯坦福大学肿瘤中心Joel Neal教授分享的数据显示，在美国SEER数据库中，美国在2010年肺腺癌的EGFR检测率为23%，欧洲2014年肺腺癌的EGFR检测率达到79%，而斯坦福大学肿瘤中心的EGFR检测率自2015年起就在90%以上，甚至达到了100%。中国肺癌的EGFR检测观念和比例还有待提高。
(编译 于菲菲)
王长利教授牵头 辅助靶向治疗最新研究数据鼓舞人心
由天津市肿瘤医院王长利教授牵头、全国16家中心联合开展的厄洛替尼对比长春瑞滨/顺铂(NP)辅助治疗行完全性切除术后的ⅢA期伴EGFR活化突变NSCLC的最新研究结果在会上公布。
辅助化疗仍是ⅢA期NSCLC根治性术后最重要的治疗，但其获益已进入瓶颈，复发风险高。此前的SELECT研究和RADIANT研究提示，厄洛替尼辅助治疗无病生存(DFS)有改善的趋势。该研究是一项前瞻性、开放标签、多中心Ⅱ期随机临床研究，旨在比较厄洛替尼对比NP方案化疗辅助治疗完全切除ⅢA期EGFR突变NSCLC的疗效和安全性。
入组患者为：年龄18~75岁，ECOG PS 0~1分，ⅢA期，EGFR活化突变(外显子19或外显子21 L858R)，达到R0切除的NSCLC患者。以1:1的比例将患者随机分至厄洛替尼组或NP组。厄洛替尼采用口服给药，150 mg/d，持续用药2年，直至疾病复发或出现不可耐受的不良反应。NP用药方案为：长春瑞滨25 mg/m2，iv d1、8;顺铂 75mg/m2，iv d1;每3周，共4周期。
根据EGFR突变类型、病理组织学、吸烟状态分层。主要终点是2年无病生存(DFS)率，次要终点包括DFS、总生存期(OS)、安全性(NCI CTCAE 4.0)、生活质量(QoL)，及探索性生物标志物分析。
结果显示，2012年9月至2015年5月，中国16家中心的102例患者被随机分组，厄洛替尼组和NP组各51例，中位时间随访分别为33个月和28个月。
在意向治疗人群(ITT)人群中，厄洛替尼组和NP组的2年DFS率分别为81.35%和44.62%(P<0.001)。厄洛替尼对比NP方案的DFS显著延长(中位值：42.41个月 vs 20.96个月;HR=0.271，95%CI 0.137~0.535，P<0.001)。OS数据尚未成熟。目前，厄洛替尼组有2例患者死亡，NP组有13例患者死亡。安全性与既往研究相似，均未观察到意外不良事件。
相较长春瑞滨/顺铂，厄洛替尼显现出了更佳的疗效，应考虑列为R0切除ⅢA期伴EGFR活化突变NSCLC患者的治疗选择。
(编译 于菲菲)
程颖教授牵头 中国北方肺癌患者EGFR检测研究
由我国吉林省肿瘤医院院长程颖教授牵头的真实世界EGFR检测与中国北方ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的多中心、非干预研究的最新结果在会上公布。
EGFR突变在NSCLC的精准医疗中发挥重要作用，在临床实践中已推荐EGFR-TKI作为EGFR敏感突变阳性患者的标准治疗方案。我国地域广阔、医疗资源分布不均衡、检测技术水平存在差异等多种原因，在EGFR突变状态未知的情况下应用EGFR-TKI是一种常见的现象。程颖教授等前瞻性地开展了这项真实世界研究，旨在了解中国北方的EGFR检测的实际情况，并识别影响EGFR检测的深层原因，从而为促进标准化治疗提供参考。
研究者对2014年1月1日至2014年12月31日在中国北方的28个研究中心首次诊断或手术后复发的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者进行了分析。主要终点是检测率，次要终点是影响EGFR检测的因素、患者的EGFR突变情况、检测方法以及生存结局。
结果显示，在2809例患者中，有2250例(90.78%)为腺癌，208例为鳞癌，51例(1.82%)为其他病理类型。检测率为42.54%(1195/2809例)，明显与城市水平(一线城市 vs 新的一线城市 vs 二线城市 vs 三线以上城市：69.04% vs 38.08% vs 34.05% vs 14.11%，P<0.001)、吸烟状态(从不吸烟 vs 曾吸烟 vs 当前吸烟：45.42% vs 51.10% vs 33.37%，P<0.001)、ECOG PS(0分 vs 1分 vs 2分 vs ≥3分：47.93% vs 44.48% vs 34.89% vs 20.37%，P=0.011)、病理类型(腺癌 vs 鳞癌：44.94% vs 19.23%，P=0.003)和医保状况(基本社会医疗保险 vs新农合医保 vs 自费：44.98% vs 36.49% vs 29.55%，P=0.001)相关。
EGFR敏感突变率为46.44%，最常见的亚型为19Del(42.16%)，其次是L858R(40.00%)、20号外显子插入(1.62%)和其他亚型(16.20%)。最常见的检测方法为ARMS(63.77%)，其次是DNA测序(5.36%)。接受EGFR检测的患者的1年和2年生存率分别为73.6%和51.9%，而未接受EGFR检测的患者1年和2年生存率则分别为64.3%和43.7%。
研究者得出结论认为，我国北方的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的EGFR检测率存在地域差异。医生和患者的意愿、医保覆盖及技术水平差异是影响EGFR检测率的主要原因。应采取措施改进这一状况，比如加强培训、扩大医保覆盖面和商业化的基因检测公司，进一步规范NSCLC的分子病理学诊断和治疗。
(编译 于菲菲)
陆舜教授牵头 EGFR突变晚期NSCLC
呋喹替尼联合吉非替尼治疗研究
上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头进行的呋喹替尼联合吉非替尼用于EGFR突变晚期NSCLC的Ⅱ期研究，在会上进行了口头报告。
呋喹替尼作为一个高选择性的靶向VEGFR的口服激酶抑制剂，已在晚期NSCLC三线治疗中显示出良好的疗效和安全性。提示有必要探索EGFR-TKI联合VEGFR-TKI用于EGFR突变型晚期NSCLC患者一线治疗的安全性、耐受性和疗效。
该研究为单臂、开放多中心临床研究。所有患者接受吉非替尼250 mg/d，连续用药，呋喹替尼的起始剂量为4 mg，连用3周，停药1周，每4周为1周期。如果在第1个周期中未观察到≥3级不良事件(AE)或≥2级的肝功能损害，呋喹替尼的剂量增至5 mg，持续治疗直至疾病进展或不可耐受的不良反应以及患者要求出组，研究终点为评估联合方案的安全性和耐受性。入组标准包括：组织或细胞学确认的NSCLC，ECOG PS 0~1分，既往未接受过系统性治疗，无脑转移。主要排除标准包括：T790M突变，入组前1个月内有出血史。
结果显示,呋喹替尼4 mg组联合吉非替尼250 mg安全有效，可作为进一步研究的标准剂量。在17例可观察疗效的患者中，客观缓解率为76.5%，临床获益率为100%。呋喹替尼联合吉非替尼显示出良好的疗效潜力，值得开展研究进一步验证该组合的疗效。
有研究者评论指出，抗EGFR的药物和抗VEGF药物的联合治疗方案，厄洛替尼联合贝伐珠单抗已显示一定的潜力，既往日本进行的Ⅱ期临床研究JO25567显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗相比于厄洛替尼单药，用于EGFR突变型的晚期NSCLC一线治疗，可显著延长患者的中位PFS(16个月 vs 9.7个月)，降低了46%的疾病进展风险。这一临床研究数据提示，EGFR通路抑制剂联合抗血管生成治疗，用于EGFR突变的NSCLC患者，有协同治疗效应，两药联合可以达到1+1>2的治疗效果，后续的验证研究也在进行中。三代TKI已经有很好的一线治疗数据，计划开展临床研究的话要考虑TKI药物选择。VEGFR抑制剂、免疫治疗等药物迅猛发展，未来不排除应用呋喹替尼与EGFR-TKI、免疫治疗等联合用药的尝试。
(编译 李蓉)
PACIFIC研究症状改善结果公布
悉尼大学医学院Michael Boyer报告PACIFIC研究的部分结果显示，Durvalumab治疗不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的耐受性好，不影响生活质量，且因其缓解了前期放化疗的毒性作用，一些症状(如吞咽困难和脱发)得以改善。(摘要号PL 02.02; PL02.03)
该研究的前期结果表明，Durvalumab可显著延长患者的中位无进展生存期(PFS)(16.8个月 vs 5.6个月;HR=0.62，P<0.0001)，相关疗效数据于一个月前在欧洲肿瘤内科学会年会上公布，并同步发表在《新英格兰医学杂志》上。研究者同时通过EORTC QLQ-C30(v3)问卷及其肺癌模块问卷QLQ-LC13评估患者的症状、身体机能、健康状态、生活质量，于入组、4周、8周时进行评估，之后每12周评估一次直至疾病进展。
结果显示，大多数症状与基线时相比无变化。48周时，Durvalumab组和安慰剂组的吞咽困难和脱发均有改善。此外，Durvalumab组食欲减退和其他疼痛症状均得到改善，优于安慰剂组。
由上可知，免疫治疗在肺癌早期即有益，支持Durvalumab作为不可切除Ⅲ期NSCLC新的治疗方式。
(编译 陈晗笑 审校 卢铀)
关于辅助化疗的SCAT III 期研究公布
西班牙的Bartomeu Massuti报告了SCAT Ph Ⅲ研究结果，该研究探索了区域淋巴结转移的NSCLC患者术后基于BRCA1水平的辅助化疗的生存结果，研究发现，基于BRCA1水平选择辅助化疗方案，患者没有生存获益。(摘要号PL 02.04)
该研究入组患者为区域淋巴结转移的Ⅱ~ⅢA期NSCLC，均达到R0切除。所有患者随机分入两组，研究组根据BRCA1基因mRNA表达水平，分别接受不同的化疗方案：BRCA1低表达：吉西他滨联合顺铂(GP)，BRCA1中表达：多西他赛联合顺铂(DP)，BRCA1高表达：多西他赛单药。对照组均接受多西他赛联合顺铂(DP)。计划入组500例，实际入组492例，平均随访53个月，主要观察终点为总生存。
研究结果提示，研究组和对照组的总生存无明显差异。试验组中位生存期为82.4个月，对照组为69.3个月(HR=0.946，95%CI 0.68~1.29)，5年生存率试验组和对照组分别为56%和54%。
研究组中，BRCA1高表达水平的患者，多西他赛单药非劣效于多西他赛联合顺铂(DP)，多西他赛单药组中位生存期为80.2个月，顺铂/多西他赛组未达到(HR=1.289，P=0.436)。对照组中，BRCA1表达水平是影响生存期的独立预测因素，低、中、高水平表达患者中位生存期分别为82.4个月、未达到、40.1个月。
SCAT Ph Ⅲ研究提示，根据分子分型制定个体化辅助化疗方案，相比标准治疗并没有改善生存;对于BRCA1高表达的患者，是否可以选择不含铂的单药化疗;BRCA1低表达的患者，貌似更容易从含铂化疗中获益。
(编译 唐嫣)
关于非小细胞肺癌的残余肿瘤状态描述的建议及切缘状态的分析
残余肿瘤分类描述治疗后的肿瘤状态，其反映了治疗的有效性及对预后的影响，可影响后续进一步的治疗。研究者通过IASLC肺癌分期项目收集的数据，分析了包括国际肺癌研究协会对“不确定”切缘状态定义的建议在内的现有和潜在的R状态标准。IASLC肺癌分期新增了对于R(un)的定义建议，对未来试验设计及分析会产生哪些影响值得关注。
考虑到R状态分类的重要意义，研究者运用IASLC肺癌分期计划的数据，对14 712例曾行NCSLC手术并可获得完整R状态及生存数据的患者，评价了R状态的标准及下列数据：N2期数量、肺叶特异性淋巴结清扫、包膜外侵犯、最高淋巴结分站状态、支气管残端处的原位癌 、胸腔冲洗液细胞学检查(PLC)，选出待定的关于R0\R(un)\R1\R2的修订分类，并分析其对生存的影响。
结果显示，14 293例R0切除样本未达到中位生存，263例R1切除样本中位生存33个月，156例R2切除样本中位生存29个月。T分期及N分期同R状态相关。N2淋巴结转移站数≥3的样本为9290例(63%)其中6619例(45%)行肺叶特异性淋巴结清扫，同pN2分期的增加正相关。
304例N+样本中61例(20%)发生包膜外侵犯。942例(6.4%)样本最高淋巴结分站阳性。1646例样本行胸腔冲洗液细胞学检查，其中59例(3.6%)结果阳性，13例支气管残端原位癌。根据国际肺癌研究协会提出的定义再分配后，6103例达到R0切除，8203例R(un)切除，250例R1切除，156例R2切除。
上述数据证实了R(un)标准的建议，以用于R0切除及R1切除之间预后分层。未来需要收集更为详尽的数据去验证这一标准对预后影响的描述特性。R状态的详尽评价对于辅助治疗相关临床研究的设计及分析至关重要。
(编译 赵大川)
ALK阳性ROS1阳性晚期NSCLC患者
Lorlatinib 治疗Ⅱ期临床研究公布
澳大利亚Peter MacCallum癌症中心Benjamin Solomon报告，对于ALK阳性及ROS1阳性的部分晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者(包括接受过多线治疗的人群)，新一代酪氨酸酶抑制剂Lorlatinib治疗肺肿瘤及脑转移临床疗效佳，且其不良反应普遍可控，严重程度主要为轻度至中度，有望成为ALK阳性晚期NSCLC患者各线治疗选择药物。(摘要号OA 05.06)
该Ⅱ期临床研究共入组275例有症状或无症状、未治或经治的脑转移患者，根据生物标志物(ALK阳性或ROS1阳性)及前期治疗情况分为6个队列，评估Lorlatinib的抗肿瘤活性及安全性。主要终点为客观缓解率(ORR)及颅内客观缓解率(IORR)。所有数据经独立中心审查。
结果显示，ALK阳性未治组患者的ORR为90%(27/30例)，IORR为75%(6/8例);接受过克唑替尼、联合或未联合化疗的ALK阳性组ORR为69%(41/59例)，IORR为68%(25/37例);接受过非克唑替尼的ALK抑制剂、联合或未联合化疗的ALK阳性组ORR为33%(9/27例)，IORR为42%(5/12例);接受过两至三种前代ALK抑制剂、联合或未联合化疗的ALK阳性组ORR为39%(43/111例)，IORR为48%(40/83例);ROS1阳性未治及经治组ORR为36%(17/47例)，IORR为56%(14/25例)。
研究中无治疗相关性死亡事件，药物不良事件所致治疗终止率低(3%)。最常见不良事件为高胆固醇血症(81%)、高甘油酸酯血症(60%)、水肿(43%)、外周神经病变(30%)、体重增加(18%)、认知影响(18%)、情绪影响(15%)、疲乏(13%)、腹泻(11%)、关节痛(10%)及天冬氨酸转氨酶水平升高(10%)。不良反应可通过减量、延迟给药，或标准疗法予以控制。
(编译 黄玥 审校 卢铀)
ALK阳性NSCLC
小剂量Ceritinib搭配低脂饮食治疗也较好
韩国延世大学癌症中心Byoung Chul Cho报告的ASCEND-8研究的部分结果显示，相比750 mg Ceritinib(Zykadia)空腹服用，450 mg Ceritinib搭配低脂饮食用于初治的ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者有相同的疗效，但药物减量和重度胃肠道不良事件的发生率更低。(摘要号OA 05.07)
2014年4月，美国FDA加速批准Ceritinib，用于治疗克唑替尼耐药或不耐受的ALK阳性的NSCLC。2017年5月，基于ASCEND-4试验的结果，Ceritinib的适应证被扩大到ALK阳性NSCLC的一线治疗。目前，FDA的推荐剂量是Ceritinib 750 mg饭前1小时或饭后至少2小时服用。
在Ⅰ期临床试验ASCEND-8中，研究者共纳入267例ⅢB或Ⅳ期ALK阳性的NSCLC患者，分为3组：89例患者(41例初治)接受Ceritinib 450 mg搭配低脂饮食;87例患者(40例初治)接受Ceritinib 600 mg搭配低脂饮食;91例患者(40例初治)空腹服用750 mg Ceritinib。疗效数据源于121例初治患者的中期分析，安全性数据基于265例接受了≥1剂Ceritinib治疗的患者。
独立评审委员会盲法评估结果显示，450 mg组、600 mg组和750 mg组的ORR无显著差异，分别为78%、75%和70%，疾病控制率分别为92.7%、92.5%和90%。三组中位应答时间均为6.3周;中位疗效持续时间分别为16.4个月、不可评估(NE)、10.4个月。450 mg组患者的中位PFS为17.6个月，15个月的PFS率为66.4%;600 mg组中位PFS尚不可评估，15个月的PFS率为58%;750 mg组中位PFS为10.9个月，15个月的PFS率为41%。
三组中位治疗周期分别为37.9周、35.3周和33.1周，中位相对剂量强度分别为100%、85.8%和90.2%。在450 mg组，仅18%的患者需要≥1次的药物减量，42.7%的患者需要停药。在600 mg组和750 mg组，药物减量的比例接近450 mg组的3倍(分别为58.1%和51.1%)，停药更加常见(分别为64%和61.1%)。全因重度不良事件发生率分别为22.5%、29.1%和22.2%。不良事件导致的治疗中止比例无显著差异，三组均无药物相关的死亡事件。该研究仍在进行中，将继续纳入初治的ALK阳性的NSCLC患者。
(编译 周旻 审校 卢铀)
Brigatinib治疗ALK阳性NSCLC效果佳
一项Ⅱ期临床试验(ATLA)结果显示，Brigatinib治疗克唑替尼难治的晚期ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效良好，对脑转移患者亦有疗效。Brigatinib 180 mg给药方案的总体疗效优于140 mg给药方案。(摘要号OA 05.05)
该试验中患者分别接受Brigatinib 90 mg/d(112例，A组)和90 mg/d七天后转为180 mg/d(110例，B组)两种给药方案。
结果显示，截至2017年2月21日，A组及B组患者中位随访时间分别为16.8个月和18.6个月，32%的A组患者和41%的B组患者继续接受Brigatinib治疗。研究者评估及独立审查委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)分别为A组46%和51%，B组均为55%;中位缓解持续时间分别为A组12个月和13.8个月，B组13.8个月和14.8个月;中位无进展生存期(PFS)A组均为9.2个月，B组分别为15.6个月和16.7个月。中位总体生存期A组尚未达到，B组为27.6个月。1年生存率A组为70%，B组为80%。
可测量基线脑转移的患者中(A组26例，B组18例)，两组取得经IRC证实的、颅内客观缓解的患者比例分别为50%和67%;A组的中位颅内缓解持续时间未达到，B组为16.6个月。
对于基线脑转移的患者，IRC评定的中位颅内PFS在A组为12.8个月，在B组为18.4个月。两组(A/B)最常见的3级以上治疗相关不良事件包括血肌酐磷酸激酶升高(3% vs 11%)、高血压(4% vs 4%)、脂肪酶增加(4% vs 4%)、肺炎(2% vs 4%)和皮疹(1% vs 4%)。由不良反应导致的药物减量发生率在A组为9%，在B组为30%;由不良事件所致的停药发生率在A组为4%，在B组为11%。
(编译 聂惟珊 审校 卢铀)
免疫治疗SCLC
肿瘤突变负荷或有疗效预测价值
一项进行中的Ⅰ/Ⅱ期开放标签试验(CheckMate-032)的结果表明，在纳武单抗(Nivolumab)单药和纳武单抗联合伊匹单抗(Ipilimumab)治疗经治的小细胞肺癌(SCLC)患者时，肿瘤突变负荷(TMB)可用于预测不同患者对联合免疫治疗的反应。(摘要号OA 07.03a)
该研究评估了纳武单抗单药(3 mg/kg每2周一次)与纳武单抗(1 mg/kg)联合伊匹单抗(3 mg/kg每3周一次，共4个周期)治疗晚期或转移性实体瘤的安全性和疗效。所有患者接受治疗直至肿瘤进展或出现不可耐受的毒性反应。试验主要终点为客观缓解率，次要终点包括安全性、总生存期(OS)，无进展生存期(PFS)和缓解持续时间，同时探索性地分析生物标志物。
结果显示，纳入的401例意向治疗患者中，单药组与联合用药组的客观缓解率分别为11%和22%。其中53%(211例)的患者TMB水平可评估，因此根据TMB水平将其分为高、中、低三个亚组。高、中、低TMB患者接受联合用药的客观缓解率分别为46%、16%和22%，1年生存率分别为62%、20%和23%，1年PFS率分别为30%、8%和6%;接受单药治疗的客观缓解率分别为21%、7%和5%，1年生存率分别为35%、26%和22%，1年PFS率分别为21%、3%和未测得。
(编译 吴泽栋 审校 卢铀)
IHC法检测ALK阳性情况或更佳
一项Ⅲ期试验(ALEX)显示，作为一线抗肿瘤药物，ALK抑制剂Alectinib(Alecensa)比克唑替尼(Xalkori)更能降低ALK阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者病情恶化风险或死亡风险。此外，该试验还明确比较了荧光原位杂交(FISH)和免疫组织化学(IHC)两种检测方法在此类患者中的应用价值，证实IHC是一种强有力的检测方法。(摘要号MA 07.01)
FDA以及人用药品欧洲药品管理局(CHMP)都推荐把Alectinib作为ALK阳性晚期肺癌的治疗药物，Ⅲ期研究ALEX为此提供了已证实的数据。FISH和IHC是最常用的检验ALK阳性率的检查方法，但与两种方法相关的临床转归数据有限。
研究者采用了FISH和IHC两种检测方法筛选纳入研究的患者：使用Ventana ALK(D5F3)CDx(IHC)法初筛纳入试验的ALK阳性NSCLC患者，用Vysis ALK Break Apart FISH探针试剂盒在中央实验室对这些患者的其他样品进行回顾性检测。
结果显示，303例IHC检测为ALK阳性的NSCLC患者参加了试验，其中203例FISH检测阳性，39例FISH检测阴性。与FISH相比，IHC检出的ALK阳性更好，假阴性率更低，对适用性的限制也更少。
对于IHC检测为ALK阳性的61例患者，因为10.9%的患者FISH检测“无法提供信息”，9.2%的患者缺乏可用组织无法完成检测，所以FISH验证性检测的结果无法提供，导致Ventana IHC法的检测成功率高于Vysis FISH法。探索性分析显示，FISH检测ALK阳性患者的无进展生存期(PFS)与IHC检测ALK阳性患者的相似(HR=0.40，95%CI 0.27~0.61;P<0.0001)。研究者评估，共有28%的IHC阳性且FISH阴性的患者对ALK TKI治疗有反应(部分或完全缓解)，有33%的患者疾病稳定。绝大多数IHC阳性且FISH阴性的NSCLC患者均可受益于ALK TKI治疗。
(编译 罗珠羽 审校 卢铀)
液体活检领域研究进展
北大人民医院王俊教授课题组的陈克终博士、美国MD Anderson癌症中心Vincent Lam、美国西北大学Chae就循环肿瘤DNA(ctDNA)的定量变化与肿瘤负荷的关系进行了研究报告。
王俊教授团队在13例Ⅰ~ⅢA期可手术患者的围手术期间，获取6个时间点的血浆DNA，采用cSMART多重技术分析15种分子突变，包括4个EGFR突变、7个TP53突变、2个PIK3CA突变、1个KRAS突变及1个ALK重排，用于连续性监测分析。
结果发现，76.9%的患者血浆中的分子突变比例(突变分子占所有野生型和突变型之和的比值)随时间延长逐渐下降。6个时间点的突变比例分别为3.32%、2.68%，1.38%、0.07%、0.04%和0。所有患者的突变分子比例在第6个时点均降到0。该报告是第一个前瞻性研究R0切除患者的突变分子用于监测的数据，提示血浆的突变分子比例分析可用于术后肿瘤R0状态的观察和判断。
Vincent Lam报告了在晚期肺癌患者中，采用Gardant Health公司的cfDNA NGS 技术，分析70~73个基因的变异情况，分析141例患者的分析分子突变的等位基因频率(VAF，等同于上述突变分子比例)与RECIST标准判断的肿瘤病灶长径之和(SLD)的相关性。
结果发现，患者cfDNA中最大突变VAF与SLD存在相关性(Spearman秩相关系数：ρ=0.35，P<0.001)。这种相关性与分子突变类型有关，在KRAS突变的患者中相关性最好(ρ=0.52，P=0.001)，而在EGFR突变患者中较弱(ρ=0.21，P<0.24)。多变量分析仍然显示cfDNA的突变分子VAF可预测肿瘤的累积负荷情况。该报告提示在晚期患者的疾病负荷的监测中，血浆突变分子可提供较好的应用潜力。
Chae报告了ctDNA 分子突变频率MAF值与肿瘤负荷及免疫治疗反应的关系。136例晚期肺癌患者的外周血浆ctDNA采用Gardant Health的NGS技术，发现肿瘤负荷与MAF值存在较好的相关性(r=0.58，P=0.007)。另发现更高的中位ctDNA MAF值与短的PFS和OS相关(HR=3.4，P=0.03;HR=10.4，P=0.03)。
这三项研究都提示外周血浆结合特定的多重分子检测技术可用于疾病负荷的监测，对于可手术的中早期或晚期肺癌都有一定的可行性和适用性。这类研究是基于通量技术的进步，在近几年的报道逐渐增多。这些技术方法为未来通过液体活检建立更加精准的检测或监测策略奠定了重要基础，也为阐述肺癌疾病进展的分子规律和靶向克服耐药提供了参考。
(编译 王斐)
