2018年ASCO年会进展集萃
6月1~5日，一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO)在美国芝加哥召开。本届大会的主题是Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine”(创新驱动：使精准医学触手可及)，全球超过39000名肿瘤学专家学者与会。会议专题设置以进一步扩大精准医学战果为核心，内容涵盖肿瘤预防、诊断、治疗和预后等各个方面。年会有2500多篇入选摘要以口头报告或壁报形式展示，还有超过3350篇摘要以电子版形式在线发表。年会上有哪些重大进展值得关注?
万人大样本研究随访9年
86%最常见类型乳腺癌患者术后无需化疗
HR阳性、HER阴性、腋窝淋巴结无转移、RS评分11~25分的乳腺癌患者，9年随访研究结果显示，接受化疗与不接受化疗患者生存率等数据几乎无差异，提示对于这些患者，术后化疗并无额外益处。(LBA1，N Engl J Med. 2018 Jun 3. doi: 10.1056/NEJMoa1804710)
21基因复发评分~10分患者10年复发率非常低，约为2%，通常只需内分泌治疗即可，不需化疗;评分高于26的患者复发风险很高，可从化疗中明确获益，降低复发风险。11~25分这个复发风险中等患者，术后化疗能否降低复发风险缺乏有力证据，出于谨慎考虑，这些患者往往也接受化疗。
该研究纳入10253例18~75岁女性乳腺癌患者，最终随访信息完整纳入分析的有9719例，其中6711例RS评分在11~25分，1619例≤10,1389例≥26分。评分11~25分患者随机分为两组，接受内分泌治疗或内分泌治疗+化疗，评分≤10分患者化疗，≥26分患者接受内分泌治疗+化疗。
9年随访结束，研究者分析，评分11~25分患者中，内分泌治疗组总生存率高达93.9%，内分泌治疗+化疗组为93.8%，无浸润性乳腺癌生存率分别达到83.3%和84.3%，无远处复发生存率分别为92.2%和92.9%。两组的复发情况也几乎无差异，无复发率分别为92.2%和92.9%。
基于21基因复发评分检测，86%的患者是可以不接受化疗的，尤其是年龄在50岁以上且评分≤25的以及年龄在50岁以下且评分≤15的患者。年龄在50岁以下且RS评分16~25分患者化疗获益较为明显。
主要研究者Sparano表示，半数乳腺癌患者为HR阳性、HER2阴性和腋窝淋巴结阴性，该研究表明，70%的乳腺癌患者可避免化疗，仅30%的患者可从化疗获益。有述评专家指出，该研究为医生和患者提供了关键证据，他们可利用基因信息作出有利于早期乳腺癌更好的治疗决策，这意味着相当数量的患者可避免化疗带来的不良反应，同时仍能获得较好的长期获益。
(编译 李阳 孙菲菲)
PD-L1低表达晚期NSCLC
Pembrolizumab一线治疗生存获益同样优于化疗
美国迈阿密大学Lopes报告的研究显示，在大部分常见类型的肺癌患者中，免疫治疗药物Pembrolizumab一线治疗比标准化疗方案效果更佳。在PD-L1表达≥1%的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，一线使用Pembrolizumab患者的中位总生存期(OS)较接受化疗者延长4~8个月，严重不良事件的发生率也较低(18% vs. 41%)。(摘要号LBA4)
Pembrolizumab于2016年获批用于PD-L1高表达(≥50%)的晚期NSCLC初始治疗，这类患者占所有肺癌患者的1/3。Pembrolizumab是目前唯一获批用于肺癌初始治疗的免疫治疗药物(单用或与化疗联用)。PD-L1高表达肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗反应更好，有一些研究显示，在PD-L1低表达或不表达的肿瘤中，这些免疫疗法也是有效的，此前的二线治疗研究中，Pembrolizumab对PD-L1表达≥1%的肿瘤也有效。
该项代号为KEYNOTE-042的Ⅲ期随机临床研究旨在探讨在TPS≥1%的NSCLC一线治疗中，Pembrolizumab是否优于化疗。研究纳入1274例局部晚期或转移性NSCLC患者，一线给予化疗(紫杉醇+卡铂或培美曲塞+卡铂)或Pembrolizumab，肿瘤类型包括鳞癌和非鳞癌，但排除了可用靶向药物(EGFR和ALK抑制剂)治疗的基因突变类型。根据PD-L1表达水平分为3组：≥50%组(599例)、≥20%组(818组)以及≥1%组(1274组)，每组接受Pembrolizumab和化疗的患者数量相同。
研究中位随访时间为12.8个月。Pembrolizumab显著改善TPS≥50%、≥20%和≥1%患者的OS，三组患者中位OS均长于接受标准化疗方案者，HR分别为0.69、0.77和0.81。此外，PD-L1表达水平越高，Pembrolizumab治疗效果越好：≥50%组(20个月 vs. 12.2个月)，≥20%组(17.7个月 vs. 13个月)，≥1%组(16.7个月 vs. 12.1个月)。
该研究是Pembrolizumab单药治疗最大样本临床试验，证实了Pembrolizumab单药作为PD-L1阳性晚期/转移性NSCLC标准一线治疗的潜力。PD-L1≥1%患者约占NSCLC患者的2/3，初次使用Pembrolizumab治疗较化疗平均生存期长4~8个月，严重不良反应发生率低于化疗，提示Pembrolizumab可以造福更多患者。下一步研究计划是明确具体的获益人群，目前研究分三个组别，不足以确定哪些特定人群可从Pembrolizumab治疗获益。此外，由于缺少直接的对照试验，尚不明确在PD-L1阳性患者中，Pembrolizumab联合化疗是否优于Pembrolizumab单药。正在进行中的研究也在探索辅助使用Pembrolizumab和免疫疗法联合贝伐珠单抗作为NSCLC一线治疗的疗效。
(编译 洪邑雯 审校 卢铀)
单纯舒尼替尼治疗优于减瘤术+舒尼替尼
会上报告的重磅研究CARMENA研究显示，接受单纯舒尼替尼靶向治疗的生存获益不劣于接受减瘤术+舒尼替尼靶向药物治疗。(摘要号LBA3)
该研究纳入450例转移性肾细胞癌(mRCC)患者，患者首次诊断时已发生转移。患者随机分组分别接受手术治疗、随后接受舒尼替尼治疗，或仅接受舒尼替尼治疗。手术组术后4~6周开始舒尼替尼治疗。
中位随访时间为50.9个月。舒尼替尼单药治疗组生存期不劣于手术+舒尼替尼治疗组，中位生存期分别为18.4个月和13.9个月。中等预后亚组中，单用舒尼替尼组和手术组的中位生存期分别为23.4个月和19个月，较差预后亚组中，单用舒尼替尼组和手术组的中位生存期分别为13.3个月和10.2个月。中位生存期的差异提示，单独使用舒尼替尼使患者获益更多。单用舒尼替尼组患者中，47.9%的患者获得临床获益;手术组中，36.6%的患者获得临床获益，差异有显著性。
研究者指出，肾切除术依然是不需全身治疗患者的标准治疗，如仅有一个转移灶的患者，这类患者不包含在该临床试验中。有评论专家指出，迄今为止，肾切除术一直被认为是肾癌患者初次诊断为转移性肾癌的标准治疗，转移性肾癌占所有肾癌的20%。靶向治疗时代，人们对手术的必要性提出质疑，该研究结果表明，对于某些肾癌患者，手术不再是标准治疗。
基于该研究，许多晚期肾癌患者可免除不必要的手术并避免手术带来的副作用，该研究可能对常规都要进行肾癌减瘤术这项临床实践带来很大影响，特别是高危的患者，可能要优先考虑靶向药物治疗。而其他患者，需要根据患者的危险因素情况、肿瘤负荷以及生物性行为等情况进行分层，选择那些可能从减瘤术获益的人群进行减瘤术，其他人群可以采用靶向药物治疗。
(编译 张亦非)
横纹肌肉瘤30年来首次进展
横纹肌肉瘤较罕见，占所有儿童肿瘤的4%。其预后总体不错，80%的儿童可被治愈。主要治疗方式有高剂量化疗方案、放疗和手术。但是，确诊时已经转移或初始治疗后复发的儿童，治愈率仅为20%~30%。(摘要号LBA2)
该研究纳入年龄6个月~21岁、高复发风险的患者。在完成标准初始治疗后，371例患者(79%的女性≤10岁)随机分为停止治疗组(原标准治疗)和维持治疗组，后者接受6个月的低剂量联合化疗方案(静脉注射长春瑞滨+口服环磷酰胺)。
结果显示，确诊后5年，标准治疗组和维持治疗组的无病生存率分别为69.8%和77.6%。两组总生存率分别为73.7%和86.5%，差异有显著性。
维持治疗组中最常见的不良反应是血细胞计数低(轻微)。25%的患者发生发热性嗜中性粒细胞减少症。维持治疗的感染率远低于标准初始化疗，且维持治疗结束后，神经系统不良反应得到缓解。但与大多数化疗一样，长期不良反应仍可能存在，所有患者将继续接受监测。
维持治疗是可用于高风险横纹肌肉瘤患者的新型、有效、耐受性良好的治疗方案。该研究为高风险横纹肌肉瘤患者建立了一种新的标准治疗。
有评论专家指出，通过维持治疗延长癌症患者的生存，该研究历经30年，研究体现了两个优势，通过预防复发提高治愈率，且严重不良反应很少。
研究者指出，30多年来，虽然我们一直在努力 ，但治疗横纹肌肉瘤的方法没有改观。在该临床研究中，横纹肌肉瘤患者预后明显改善。通过利用目前可用的药物，建立了一种标准治疗，最重要的是，能帮助儿童和年轻横纹肌肉瘤患者生存更长，复发风险更低。
(编译 王亚飞)
ALEX研究主要终点公布
阿来替尼治疗ALK阳性NSCLC患者获得超长PFS
会上，ALEX研究公布主要研究终点，阿来替尼(Alectinib)治疗组PFS达34.8个月。无论患者基线是否合并脑转移，两个治疗组之间都观察到显著的差异。这一结果刷新了ALK阳性晚期NSCLC的PFS，为ALK阳性患者一线治疗提供了新的选择。
ALEX是ALK阳性NSCLC中一个非常重要的研究。继去年公布了首次分析结果后，今年ASCO会议上再次报道了更新随访10个月的结果。
在延长10个月随访后(克唑替尼组和阿来替尼组中位随访时间分别为22.8个月和27.8个月)。在ITT人群中，相比克唑替尼组，阿来替尼显著降低57%的疾病进展/死亡风险(分层HR 0.43, 95% CI 0.32–0.58)。研究者评估的中位PFS，阿来替尼组为34.8个月，克唑替尼组为10.9个月。在基线有CNS转移的患者中，阿来替尼组和克唑替尼组的mPFS分别为27.7个月和7.4个月(HR 0.35, 95% CI 0.22–0.56);在基线没有CNS转移的患者中，mPFS分别为34.8个月和14.7个月(HR=0.47，95% CI 0.32–0.71)。
更新的次要研究终点(研究者评估)：阿来替尼组 和克唑替尼组ORR分别为82.9%和75.5%，中位DOR分别为33.3个月和11.1个月。目前，OS数据尚未成熟。阿来替尼组用药时间更长(27.0个月vs 10.8个月)的情况下显示出更好的耐受性，阿来替尼组的3~5级不良反应发生率较低(44.7% vs 51.0%), AEs导致剂量减低的患者比例(16.4% vs 20.5%)或剂量中止的患者比例(22.4% vs 25.2%)较低。
有评论专家指出，ALEX研究是目前PFS最长的ALK阳性NSCLC临床研究，PFS达到34.8个月，意味着近3年内有半数患者未发生肿瘤进展，足以让患者生存长达4~5年以上，真正有望让肺癌成为慢性病。这在整个肺癌靶向药物的历史上是前所未有的，是非常重要的里程碑事件。
阿来替尼的PFS达34.8个月，有两个原因：第一，血脑屏障通透性强，几乎是100%的透过血脑屏障。正是由于这一保护作用，阿来替尼组患者脑转移发生率明显减少，PFS得以延长。而在克唑替尼既往治疗研究中，三分之一的患者因为脑转移进展而治疗失败。第二，阿来替尼的药物耐受性良好，毒性较小，不良反应导致停药或者减量的患者明显减少。
阿来替尼在中国的注册临床试验ALESIA研究，是阿来替尼与克唑替尼头对头对比的研究。研究拟入组180多例患者，目前入组已完成，进入随访阶段。
阿来替尼目前已被列入CFDA优先审批目录，无论在有效性还是安全性方面都完胜一代药物克唑替尼。ALEX研究中，中国患者只有20余例，因此阿来替尼的审批主要采用国际数据。因此，阿来替尼很可能是国家药品审批政策改革的第一个受益者，在中国早日上市对于改善中国NSCLC患者是十分有利的。
(编译 王娜)
晚期鳞状NSCLC
Atezolizumab联合化疗降低疾病进展或死亡风险
美国Rocky Mountain癌症研究中心Jotte报告，相比于单纯化疗，晚期鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受靶向程序性细胞死亡配体1(PD-L1)的Atezolizumab联合化疗的获益更大。(2018 ASCO年会. 摘要号LBA9000)
该项代号为IMpower131的随机Ⅲ期临床研究纳入了1021例Ⅳ期鳞状NSCLC患者，检测其肿瘤PD-L1表达情况，但无论肿瘤PD-L1表达水平如何，患者均被纳入试验,有EGFR突变或ALK基因重排者在入组前接受了靶向治疗。研究者按1︰1︰1的比例将患者随机分配到三个治疗组: Atezolizumab联合卡铂-白蛋白结合型紫杉醇)组343例，单纯化疗(卡铂+蛋白结合型紫杉醇)组340例，Atezolizumab联合卡铂-紫杉醇组。本次仅报告前两组的结果。
结果显示，无论PD-L1表达水平如何，联合治疗组与单纯化疗组相比，疾病进展与死亡风险降低了29%，1年无进展生存(PFS)率提高了一倍(24.7% vs. 12%)。随访12个月时，联合组24.7%的患者未发生疾病进展，而单纯化疗组仅有12%。所有接受免疫治疗和化疗的患者组均可观察到PFS的改善，包括PD-L1阴性肿瘤和肝转移患者。尽管联合治疗方案的严重不良事件发生率高于单用化疗方案(68% vs. 57%)，但其安全性可控，与个体治疗已知的安全风险一致。Atezolizumab最常见的不良事件包括皮疹，结肠炎和低甲状腺激素水平。目前联合化疗组与单纯化疗组总生存期尚无显著统计学差异(14个月 vs. 13.9个月)，研究者将继续随访，进行后续分析。
目前需要更多的研究来确定哪些患者从标准化疗加入免疫治疗中获益最多，研究者将探索肿瘤PD-L1的表达和其他分子标志物，如肿瘤突变负荷，用于预测患者能否会从这种治疗方案中受益。
(编译 覃思语 审校 卢铀)
晚期泌尿系统肿瘤综合治疗新思维
免疫治疗的出现，改变了晚期泌尿系肿瘤的传统治疗模式。过去，晚期肾细胞癌主要依赖于靶向药物，晚期尿路上皮癌则由化疗发挥主要作用。近年来，不仅免疫药物在这两个领域大放异彩，更多新的治疗手段，新的理念也进入到晚期泌尿系肿瘤的治疗中来。
肾细胞癌
免疫治疗
众所周知，肾细胞癌对单纯的放疗、化疗并不敏感，因此在靶向药物问世以前，晚期肾癌的治疗主要依赖于干扰素、白介素等传统的免疫治疗，遗憾的是这些细胞因子的疗效并不显著，并伴有显著的副作用。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的新型免疫治疗迅猛发展，也进入到晚期肾癌领域，无论是单药治疗，还是联合治疗，均取得了不错的疗效。
目前以免疫治疗为基础的联合治疗已有两项Ⅲ期临床研究结果发布，分别为Checkmate-214和IMmotion-151。
Checkmate 214 研究 Checkmate 214研究是NIVO单抗(Nivolumab)联合IPI单抗(Ipilimumab)与舒尼替尼对照用于晚期肾癌治疗的一项多中心随机对照Ⅲ期临床研究，主要入组既往未接受过系统治疗的晚期/转移性肾癌患者，按照1︰1的比例随机分组至免疫联合组(NIVO单抗 3 mg/kg、iv;IPI单抗 1 mg/kg、iv、q3w，共4次，随后予以NIVO单抗3 mg/kg、q2w维持治疗)以及舒尼替尼对照组(50 mg剂量标准，4/2方案给药)，并根据IMDC和地域进行分层。
主要研究终点包括中高危患者的客观缓解率(ORR)、无进展生存(PFS)与总生存(OS)，总的α值设定为0.05，其中ORR为0.001，PFS为0.009，OS为0.04。次要终点包括ITT人群的ORR、PFS、OS和不良反应的发生率。
全部研究共计入组1070例患者，其中IMDC评分为中高危与低危患者分别为847例和249例。IMDC高危人群中，NIVO单抗联合IPI单抗治疗组为425例，舒尼替尼治疗组422例。
研究结果显示，NIVO单抗联合IPI单抗治疗组与舒尼替尼治疗组的ORR分别为42%和27%(P<0.0001)，中位PFS期分别为11.6个月和8.4个月(P=0.0031，HR=0.82，无统计学显著性差异);总生存方面：NIVO单抗联合IPI单抗治疗组的中位OS未达到，显著优于舒尼替尼治疗组26个月(P<0.0001)。
根据PD-L1表达水平对中高危人群进行分析，发现PD-L1≥1%的患者，免疫联合组的ORR显著高于舒尼替尼对照组(58% vs 22%)，中位PFS分别为22.8个月和5.9个月，具有显著统计学差异;而PD-L1<1%的患者免疫联合组的ORR同样显著高于舒尼替尼对照组(37% vs 28%)，但中位PFS期分别为11个月和10.4个月，无统计学差异。
次要终点方面，ITT人群中免疫联合治疗组与舒尼替尼治疗组的ORR分别为39%和32%(P=0.0191)，中位PFS分别为12.4个月和12.3个月(P=0.8498)，中位OS分别为未达到与32.9个月(P=0.0003)，同样具有显著差异。
而IMDC评分预后低危人群中，NIVO单抗与IPI单抗联合治疗组与舒尼替尼对照组的ORR分别为29%和52%(P=0.0002)，中位PFS分别为15.3个月和25.1个月(P<0.0001)。所有接受治疗的患者中，NIVO单抗与IPI单抗联合治疗组的3~5级不良反应发生率为46%，舒尼替尼对照组则为63%。患者报道的生活质量方面，免疫联合治疗组要优于舒尼替尼对照组。
综上，NIVO单抗与IPI单抗联合方案在中高危晚期肾癌中的治疗效果超越了舒尼替尼标准方案。
IMmotion-151研究 IMmotion-151是一项Atezolizumab联合贝伐珠单抗对比舒尼替尼一线治疗晚期肾癌的随机对照Ⅲ期研究，入组患者随机接受Atezolizumab(1200 mg，q3w)+贝伐珠单抗(15 mg/kg，q3w)或舒尼替尼(50 mg，qd，4/2方案给药)治疗。研究的主要终点为研究者评估的PD-L1表达阳性(IC≥1%)患者无进展生存(PFS)及意向治疗人群(ITT)的总生存(OS)，次要终点为意向人群的PFS、PD-L1阳性人群的OS以及独立评估的PFS与客观有效率(ORR)。
研究共入组915例患者，其中PD-L1阳性患者362例(40%)，结果显示在PD-L1阳性患者中，PD-L1单抗Atezolizumab与贝伐珠单抗联合治疗组获得的PFS显著优于对照舒尼替尼治疗组(11.2个月 vs 7.7个月，HR=0.74，P=0.02)，ORR分别为43%与35%，生存数据尚未成熟，但统计学显示有利于联合治疗组(HR=0.68)。而ITT人群的PFS分别为11.2个月与8.4个月(HR=0.83)，ORR分别为37%与33%。
独立评估显示PD-L1阳性患者的PFS在两组分别为8.9个月与7.2个月(HR=0.93)。不良事件方面，联合治疗组的不良反应发生率明显低于舒尼替尼对照组，但联合治疗组将近16%的患者需要短期应用糖皮质激素治疗处理不良反应。
PD-1单抗与TKI的联合也取得了初步成功。2018年ASCO-GU上公布的Pembrolizumab联合Axitinib的Ⅱ期研究显示中位PFS达20.9个月，这一结果相当令人振奋，我们还需等待进一步生存随访和安全性数据。
KEYNOTE-427研究 2018年ASCO会议上，报道了单药Pembrolizumab一线治疗晚期肾透明细胞癌的Ⅱ期研究结果(KEYNOTE-427)。入组110例患者，IMDC风险类别分别为37.3%，47.3%和15.5%，ORR为33.6%(36例，95%CI 24.8%~43.4%)。显而易见，联合治疗的有效率更为显著，但毒性也随着增加。
值得注意的是，免疫治疗的最佳人群选择仍然是关键，如NIVO联合IPI的治疗优势体现在中高危人群，而Atezo联合BEV在PD-L1表达阳性患者中获益更明显。
靶向治疗
自2005年以来，转移性肾细胞癌的治疗获得了巨大突破，索拉非尼作为第一个靶向药物获批，此后一系列血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(VEGF-TKI)和雷帕霉素(mTOR)抑制剂获得批准，改善了晚期肾癌患者的总生存(OS)。
而在2015年，就有三个药物被批准用于晚期肾癌的二线治疗，分别为：卡博替尼(针对VEGFR，c-MET， AXL，c-KIT，及RET)，乐伐替尼(VEGFR， PDGFR， FGFR， c-KIT， 及RET)和Nivolumab。虽然近年来晚期肾癌领域靶向药物显得有些沉寂，但靶向药物依然具有非常重要的地位。
对于IMDC评分低危的患者，靶向治疗依然是最主流的治疗选择。而对于IMDC评分中高危人群，Ⅱ期研究CABOSUN将卡博替尼与舒尼替尼进行了对比。这一研究纳入157例初治的中高危患者，结果显示，卡博替尼组的中位PFS显著增加(8.6个月vs. 5.3个月，HR=0.48，95%CI 0.31~0.74，双侧P值为0.0008)。卡博替尼组的中位OS虽然高于对照组，但没有取得统计学差异(26.6个月vs 21.2个月，HR=0.80，95%CI 0.53~1.21)。因此在中高危患者中，一线治疗既可以选择免疫药物，也可以选择卡博替尼。
总体来说，晚期肾癌的舞台不再是靶向治疗的天下，后续PD-1/PD-L1单抗与TKI药物联合的临床研究，同样是以舒尼替尼作为对照的Ⅲ期临床研究，疗效前景普遍看好。无论是PD-1与CTLA-4单抗的联合，还是与TKI药物的联合，免疫治疗的空间越来越大。但对于中国患者，目前治疗可能仍然以靶向药物治疗为主，但随着未来几年PD-1单抗以及卡博替尼药物的上市，中国患者的临床实践将会得到改写。
尿路上皮癌
在过去几十年，含铂方案一直是晚期尿路上皮癌的标准治疗方案。遗憾的是，在铂类方案失败后，缺乏行之有效的二线治疗方案进行挽救。随着免疫治疗的不断深入以及对尿路上皮癌突变类型的认识，新的治疗手段在二线治疗中表现出不错的前景。
免疫治疗
自2016年5月以来，已有5种PD-1/PD-L1抗体(Atezolizumab，Pembrolizumab，Nivolumab，Avelumab，Durvalumab)被美国FDA批准用于治疗铂类耐药的晚期尿路上皮癌的二线治疗。其中Pembrolizumab和Atezolizumab还被批准用于不适合铂类药物的一线治疗。
尽管来源于不同的临床研究，但结果显示这些药物的疗效和安全性数据大致相当。目前只有Pembrolizumab从一项大规模Ⅲ期随机研究中获得了的Ⅰ类证据的支持，该研究显示在铂类耐药的晚期尿路上皮癌患者中，Pembrolizumab的总生存优于传统的二线化疗方案。
Atezolizumab Atezolizumab(MPDL3280A)是针对PD-L1的完全人源化单克隆抗体。Ⅲ期临床研究IMvigor 211在铂类耐药的晚期尿路上皮癌患者中对比了Atezolizumab和传统的二线化疗方案，包括Viflunine、紫杉醇或多西他赛。遗憾的是，该研究未能达到主要终点指标，但在亚组分析中显示在PD-L1高表达患者中具有总生存优势，再加上Atezolizumab毒性较小，依然受到人们的青睐。
Nivolumab 2017年2月，FDA加速批准Nivolumab 240 mg，每2周一次用于对铂类化疗耐药的晚期尿路上皮癌患者。这是得益于CheckMate 275的研究结果。CheckMate 275是一项单臂多中心的Ⅱ期研究，纳入铂类失败的晚期尿路上皮癌患者，接受Nivolumab 3 mg/kg iv每2周一次，直至进展或出现不可接受的毒性。共有265例患者可评估，ORR为19.6%，其中2%的患者获得CR。81例PD-L1≥5%的患者中，ORR为28.4%。中位PFS为2.0个月，中位OS为8.7个月。正在进行的Checkmate 901试验(NCT03036098)将在一线治疗中比较Nivolumab /Ipilimumab(抗CTLA4)联合与标准的吉西他滨+铂类化疗的疗效。
Durvalumab Durvalumab最初在一项转移性实体瘤Ⅰ/Ⅱ期研究的晚期尿路上皮癌扩展队列中进行评估。PD-L1阳性定义为≥25%的肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞表达PD-L1。初期报告中，42例患者可评价疗效，ORR为31%。所有有效的患者均为PD-L1阳性患者。2017 ASCO会议上更新了研究结果，在191例患者中，ORR为17.8%，其中CR为3.7%。在PD-L1高表达患者中，ORR为27.6%。中位PFS为1.5个月，中位OS为18.2个月。基于这一数据，Durvalumab被美国FDA于2017年5月加速批准对用于铂类治疗失败的晚期尿路上皮癌患者。
Avelumab Avelumab最初在一项转移性实体瘤Ⅰ期研究(JAVELIN)的晚期尿路上皮癌扩展队列中进行评估。该研究包含两个晚期尿路上皮癌的队列，分别为铂类治疗失败和铂类不适合的患者，两组共计241例患者接受治疗，每2周静脉注射Avelumab 10 mg / kg。其中153例患者随访时间≥6个月，证实ORR为17.6%，CR为6.8%，SD为23.5%。
在PD-L1阳性患者中，ORR为25%。中位PFS为1.5个月，中位OS为7.0个月。3/4级治疗相关不良反应的发生率为7.5%。基于这一数据，Avelumab被美国FDA于2017年5月加速批准对用于铂类治疗失败的晚期尿路上皮癌患者。
Pembrolizumab Pembrolizumab是PD-1的人源化单克隆抗体，在KEYNOTE-012研究中首次探索了Pembrolizumab在晚期尿路上皮癌中的安全性和有效性。之后开展的KEYNOTE-045是一项大型国际多中心Ⅲ期临床研究，将铂类失败的晚期尿路上皮癌患者随机分入Pembrolizumab组或传统的二线化疗组，由研究者选择紫杉醇、多西他赛或Viflunine。共542例患者入组，结果显示Pembrolizumab的总生存显著优于化疗组，分别为10.3个月与7.4个月(HR=0.73，95%CI 0.59~0.91，P=0.002)。
在PD-L1高表达患者中，Pembrolizumab组的中位OS同样获益，分别为8.0个月 vs. 5.2个月(HR=0.57，95%CI 0.37~0.88，P=0.005)。但两组的PFS没有统计学差异。无论如何，这是首个在晚期尿路上皮癌患者中获得总生存优势的PD-1单抗。
新药研究
近年来，在晚期尿路上皮癌的治疗中，新型药物层出不穷。
在尿路上皮癌肿瘤组织中，近40%的患者被发现存在FGFR突变或过表达，包括FGFR3的突变和FGFR1、FGFR3的表达失调，这些研究表明FGFR可能是有效的治疗靶标。ERDA是一种FGFR抑制剂，在FGFR突变的尿路上皮癌患者中具有活性。
2018年ASCO会议上公布了ERDA：Erdafitinib治疗FGFR突变的尿路上皮癌的Ⅱ期临床研究结果。96例患者入组，ORR达42%，疾病控制率达80%。生存数据有待于进一步随访，Ⅲ期研究正在进行中。
ADC(Antibody-drug Conjugate)药物也是近年来晚期尿路上皮癌的治疗中的热门药物。Enfortumab vedotin(EV-101)是一种抗体-药物偶联剂，可将微管破坏剂递送至表达Nectin-4的肿瘤，而Nectin-4是大多数尿路上皮癌中过表达的一种蛋白质。
EV-101的Ⅰ期研究结果显示，84例晚期尿路上皮癌患者中，最常见的3/4级不良反应包括贫血(7%)、低钠血症(6%)、尿路感染(6%)和高血糖(5%)。4例患者发生致命的治疗相关不良反应(呼吸衰竭，尿路梗阻，糖尿病酮症酸中毒，多器官衰竭)。客观有效率达33%，生存数据需要进一步随访。
在化疗方面，针对新型的化疗药物白蛋白紫杉醇也进行了尝试：2018 ASCO会议上报道了一项Ⅱ期研究，在一线铂类治疗失败的晚期尿路上皮癌患者中将白蛋白紫杉醇与普通紫杉醇进行了对比，遗憾的是两组患者在中位PFS、中位OS以及不良反应方面均无显著差异。
免疫治疗的加入让我们看到了晚期尿路上皮癌治疗的希望，未来还将有更多的联合治疗方式进入到这一领域中。新的靶点、新的药物也在不断涌现，正在进行的研究将提供给我们更多的数据。然而另一方面，我们必须意识到挑战依然存在。晚期尿路上皮癌，尤其是二线治疗的中位PFS和OS仍不乐观，远远落后于其他泌尿系肿瘤的数据。因此，积极寻找生物标志物并更好地筛选治疗人群，将是未来晚期尿路上皮癌治疗的发展目标。
