有研究者对抗肿瘤新药临床试验设计进行了分析报告。美国俄勒冈健康与科学大学Chen等报告，为了获得FDA的批准，这些试验一方面采用了替代终点，另一方面采用了非劣效性终点。研究者发现：使用无进展生存期(PFS)代替总生存期(OS)作为试验终点时，研究持续时间会平均缩短11个月;而使用缓解率代替OS也与更短的研究持续时间相关，平均缩短19个月。(JAMA Intern Med. 2019年4月1日在线版 doi: 10.1001/jamainternmed.2018.8351)

研究者指出：PFS以及其他的非临床终点(如生物标志物)，有缩短临床试验所需时间的优势;但其缺点是在以患者为中心的终点(如总生存和生活质量)疗效评价中有更大的不确定性。研究者回顾性分析了2006~2017年FDA加速批准或常规批准的肿瘤药物的所有原始临床试验和最新临床试验。

结果显示，共有107种不同的适应证获批，用于治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤。以PFS和OS为终点，研究的中位持续时间分别为31个月和33个月，与OS联合PFS或患者报告结局(PRO)为终点的研究类似。当以缓解率为替代终点时，研究的中位持续时间仅为25个月，短于OS和PRO联合终点时的33个月。

目前，FDA批准的抗肿瘤药物中，38%仅根据缓解率获批，34%基于PFS;仅28%基于OS和PRO结果。如果仅使用诸如OS类的有临床意义的终点，预计38%的临床试验会延长19个月，34%会延长11个月。若仅使用明确终点来开发现代抗肿瘤新药，则研究的中位持续时间将延长11个月，从7.3年延长至8.2年(延长12%)。

值得注意的是，在临床试验中较长的PFS通常无法转化为较长的OS。例如：2015年一项替代终点分析显示，中位随访4.5年，36项研究中只有5项实际上延长了OS;但该研究排除了阴性试验，其中可能包括改变结果的数据。

美国哈佛医学院Gyawali等则认为，FDA根据非劣效性试验结果批准抗肿瘤新药，可能开了危险的先例，若设计不合理，FDA不应该根据非劣效性试验结果批准此类新药。(JAMA Oncol. 2019年3月28日在线版 doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0093)

Gyawali等回顾了FDA最近批准Lenvatinib治疗肝癌的关键性研究REFLECT，指出虽然Lenvatinib对比索拉非尼的死亡风险比为0.92(95%CI 0.79~1.06);但Lenvatinib的任何其他方面都未优于索拉非尼，这包括口服便利性、不良反应及市售价格。非劣效性试验是否适用于肿瘤学研究，应取决于所研究的临床问题本身。

(编译 崔维波)