北京大学肿瘤医院

全球肿瘤快讯

专家视角

医学与科学

发表时间:2015-02-09

    樊代明,中国工程院院士、副院长,美国医学科学院院士,第四军医大学原校长,中华消化学会原主任委员。西京消化病医院院长,肿瘤生物学国家重点实验室主任,国家药物临床试验机构主任,国家教育部首批长江学者奖励计划特聘教授,国家杰出青年基金获得者,国家973项目首席科学家,国家科技奖励委员会委员,2013年世界消化病大会主席。中国共产党十四大代表,十一届全国人大代表,全国优秀共产党员,全国优秀科技工作者。目前担任中国抗癌协会副理事长、亚太消化学会副主席、世界消化学会常务理事兼科学计划委员会主席等学术职务。先后受聘为Engineering Science的主编,BMC Cancer、Journal of Digestive Diseases和Clinical Cancer Drugs的副主编,Gut等6本国际杂志的编委,是Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology在中国大陆的唯一编委。

    长期从事消化系疾病的临床与基础研究工作,特别是在胃癌的研究中做出突出成绩。先后承担国家863、973、国家攻关项目、国家重大新药创制、国家自然科学基金、工程院重大咨询项目等课题。获国家科技进步一、二、三等奖各1项,国家技术发明三等奖1项,军队科技进步一等奖2项,陕西省科学技术一等奖2项,国家发明专利27项,实用新型专利13项,国家新药证书1项,法国医学科学院塞维雅奖,何梁何利科技进步奖,陕西省科技最高成就奖,求是实用工程奖,中国青年科学家奖,中国人民解放军专业技术重大贡献奖,全军科技创新群体奖。主编专著21本,其中《治学之道—精》和《医学发展—考》两本均为长达210余万字、厚近1500页的大型著作。担任基础医学精读系列丛书(10册)和肿瘤研究前沿(14册)的总主编,还是全国高等医学教育数字化教材(53册)的总主编。在Lancet、Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology、Nature Clinical Practice Oncology、Gut等国外杂志发表SCI论文516篇,总影响因子2217.3分,最高达39分,论文被引用逾10000次。培养博士、硕士研究生共158名,其中获全国优秀博士论文5名,获全军优秀博士论文9名。2010年,被中央军委荣记一等功。

     

     

    医学是什么?从40年前学医我就开始思考这个问题,但一直未得满意答案。不过还是有些进步,但有时豁然明了,可又迅即转入糊涂。至今,我不能明确地说出医学是什么,但我可以说它不是什么了。依我看,医学不是纯粹的科学,也不是单纯的哲学,医学充满了科学和哲学,但还涵盖有社会学、人学、艺术、心理学等等。因而,我们不可以笼统地用科学的范律来解释医学,也不可以简单地用科学的标准来要求医生。正如古人所言:“夫医者,非仁爱之士,不可托也;非聪明达里,不可任也;非廉洁善良,不可信也。”

    众所周知,医学要比科学起源早。科学一词的出现也才1000多年,而医学已有数千年甚至更早的历史。因此,应该是医学的积累、进步以及需求催生了科学。在中国古代,与科学相当的词汇是格致,“格物致知”做的是格物,其研究对象是物。而医学研究的对象是人,尽管有人物的说法,但不等同于物。人物人物除了物以外,核心是人。医学研究的是“知人扶生”,知人当然需要格物,科学上只要格物就可致知,但医学上只有格物难以知人,更难以扶生。因此,将医学视为科学的一个分枝或隶属于科学、服从于科学,甚至把医学视为医学科学的简称,看来是不恰当的,甚至有失偏颇。科学研究的是世界各种现象的本质及变化规律,其结果具有高度的普遍性。医学研究的不仅是疾病的本身(或其本质),而且要研究疾病这种现象的载体、即有着不同生活经历和生理体验的活生生的人,要研究人体各种机能的本质和进化规律。因此,医学不仅重视事物高度的普遍性,而且重视人体结构、功能及疾病的异质性或称独特性。医学是通过长期大量不间断的理论探索和实践检验,最终形成最大可能适合人体保健、康复和各种疾病诊疗的知识体系。

    因此,医学要远比科学复杂。表现在人群的异体性,人体的异质性和疾病的异现性。俗话说,“人有人不同,花有几样红。”就以疾病为例,据经典医学书籍记载,现有病种已达40000种之多,加之不同疾病有不同的分期和分型,而且又发生在不同人群或不同个体身上,这就构成了医学的更为复杂性。因此,众多的事件发生在不同的时间和空间,加之人群的异体性、人体的异质性和疾病的异现性,这就构成了医学远比科学的复杂性。针对这种既由普遍性又有独特性构成的复杂性,我们认识医学就不能千篇一律,对待病人更应因人而易,因时而易,因地而异,正像特鲁多医生所说的那样:有时去治愈、经常去帮助、总是去安慰。

    医学关乎生命。什么是生命?从哲学上讲,生命本身不是物质,而是物质的特殊表现形式。如果说生命是物质,按科学的说法,即“物质不灭定律”,那生命就不会死亡。因为活的生命体是物质,死的生命体也是物质,那么物质都还存在,死的又是什么呢?如果说生命体死的那个生命是“物质”,那么通常要有质量。显然我们目前无法找到这种“生命物质”,也就不能回答生命究竟是什么的问题。生命相对于它所承载的物质而言更加难以捉摸,生命现象是目前人类最难解释的奥秘。医学研究的对象恰恰是特有这一高级生命形式的人类及其组成形式,而科学研究的对象则并非是如此高级的生命形式、甚至是无生命的普通物质。科学研究再复杂,最终的定律是“物质不灭”,而医学除了物质不灭外,更要回答为何“生死有期”。

    科学可以按照已奠定的精确的理论基础去分析甚至推测某一物质的结构和功能变化,但医学目前由于对生命本质的无知,故多数的理论和实践还是盲人摸象,雾里看花。正如哈佛大学校长在医学院开学典礼上所讲,“同学们,十年以后你们可以发现,我们现在教给你们的东西,一半是错的”。当问及为何教错的知识给学生时,回答是因为我们现在还不知道什么是对的,什么是错的。如果只用生命的载体——物质去推测生命的本质,必然存在更多的猜测和假设。

    显然,在生命起源奥秘没被揭示之前,所有关于生命现象本质的解读和认识都是狭义、片面和主观的,充满了随意性。对生命的思考和解读,中医和西医充满分歧,甚至南辕北辙,其实这并不奇怪,实际上是观察角度不同所致。西医的整个体系是建立在科学基础之上的,所以常有医学科学的提法。中医的整个体系是建立在实践经验的归纳分析和总结之上的,所以不常有中医科学的提法。二者各自都有优势和局限性,西医和中医辨争的焦点就在这里。双方对科学和经验的重要性都无异议,可对经验之科学或科学之经验,则认识迥异,这恰恰说明了医学和科学的区别。中医从整体辩证去看,用经验解决了医学的一些问题,但解决不了医学的全部问题。西医从分析还原去看,用科学解决了医学的一些问题,但解决不了医学的全部问题。实际上是观察角度不同,就像观察一个带襻的杯子,站在不同的角度去看,结果是不一样的,其实有襻无襻并不重要,关键是要看这个杯子能否装水,能装多少水,这是本质。如果这个杯子底是漏的,作为杯子,功能没有了,那还有用吗?

    医学,特别是临床医学,说到底是做两件事,一是治病;一为救命。二者相互关联,但也有些差别。治病是“治”物质,是以物质换物质,或以物质改变物质;而救命不是“救”物质,救命是在调节物质表现的特殊形式,以确保这种形式的正常存在。这就是我们中医所说的整体中的平衡,或西医所说的内环境的稳定Homeostasis。这一点总体概念相似,但中医说得宏观一些,而西医则微观得多。西医的Homeostasis包括物质组成成分的恰当及其所形成功能的适当,前者多了不行,少了也不行;后者强了不行,弱了也不行。物质组成的恰当可以保证整体功能的适当,这样生命就存在。当然也不尽然,因为还受体内、体外整体调节的影响。因此,如果说科学是无所不能的,我们可上九天揽月,可下五洋捉鳖,我们可以创造“千里眼、顺风耳”,但医学是有其局限性的,好多事情是用科学的理论或办法做不到的。人总是希望越来越好的结果,但生命却是一个越来越差的过程,医学不是万能的,医生是人不是神。所以,人类对医学和科学的要求应该是不一样的。正如伊壁鸠鲁所说,“活得幸福和死得安祥都是一种艺术”。

    关于医学与科学的异同,我想从17个方面谈谈如下观点。

     

     

    一、个体与群体

     

    医学在发源初期,是从一个又一个人体诊疗的实践中获得个别成功案例,然后将其逐渐应用到更多个体(即群体),由此逐渐积累汇成经验。为获取这样的经验,无论是西医还是中医,那时都充满了艰辛和危险,曾经付出了无数血的代价,甚至生命。那时的贡献者多为病人,当然也有医生。进入现代医学阶段,无论对疾病的流行病学调查,还是做临床药品或疗法的试验,只要经过伦理委员会批准,就可以放到人群中去直接研究。这与长期以来那种个案研究方式相比,的确大进了一步,这在科学上是可行的,是正确的。但是由于受到疾病谱、伦理学及经费的影响,受试对象的数量和观察的指标依然是十分有限的,依然是小群体,依然是抽样,还不是大样本或全样。因而,所获数据的代表性是十分有限的。谁都知道抽样有点像抽彩票,能抽到的人只有极少数。如果把从小样本中得到的结果,放大到大人群中去应用,难免会发生不良后果,甚至是灾难。

    比如一个新药放到临床去作试验。在某种疾病的治疗组获得了70%的疗效,应该是一个不错的药。但问题是在没有用药的对照组也有30%的受试者“有效”(自愈),同时,治疗组中还有30%的受试者,用药也没效。正确的判断是70%减去30%,只剩40%左右有效。临床试验中,大多数药品都呈现出这种现象,1/3用药有效,1/3不用有效,1/3用也无效。可临床现状是常将仅为1/3有效的药用之100%的病人中去治疗。那为什么不能只将药品用到那只有用药才有效的1/3病人中呢?因为我们并不知道哪些是那1/3的病人,哪些是另外那2/3的病人。你看,医用统计学,从数学讲,或从科学讲,这个循证医学方法是很科学的,可将其用到临床中去就会出现偏差,甚至错误。未来的临床试验方法应该是找到适应证,即给用药有效的那部分病人用药,给不用药有效的那部分病人和用药无效的那部分病人不要用药。循证医学作为一种科学方法是正确的,但引入医学领域来用,实际上是将带有显著异质性的大量个体看成是同质性人群,从中收集到的结果再用简单的百分比去求算,因而发生错误。其原因是它没有考虑到如下的情况。

    1、异质性导致同病不同症。同样是感冒,甲为发热,乙为头痛,丙为咳嗽。既然是一种病都开一种药就好了,其实不然,我们得根据不同的人开不同的药,这叫同病异治。

    2、异质性导致同病不同害。同是幽门螺杆菌HP感染,按道理应全部根除。可HP可分CagA阳性株和阴性株,前者与胃癌相关,胃癌发生率比阴性者高2倍,应于根除。而后者在正常人多见,而且根除后近端胃癌发生增多,所以HP感染无症状者不应根除。

    3、异质性导致同病不同果。同是乙肝病毒感染,按理皆应抗病毒治疗。但有的可以自动清除,达到自愈;有的终身带毒,但不发病;有的很快发病,且向肝硬化进展,甚至发生肝癌。因此,对乙肝病毒感染者,是否抗病毒治疗应区别对待。

    4、异质性导致同药不同效。同是高血压或心动过速,用倍他洛克治疗,有人用25mg就见效,但有人用250mg却没效果。因此对高血压,尽管是同一种疾病应该选用不同的药品治疗。

     

     

    二、体外与体内

     

    医学是直接为人体服务的。从逻辑上讲,或按科学的要求,任何试验和疗法都应在人体内进行才最真实。但我们不能这么做,因为涉及到伦理和人道问题。因此,任何疗法在进入人体前,都应该在人体外得到证实。人体外的实验包括实验室研究和动物体内实验。

    实验室研究是将生物体内的器官、组织、细胞或细胞中的某些成分,置于人工的环境,观察人为的干预因素对其功能活动的影响。这种实验容易控制条件,也容易深入到分子水平,有助于揭示生命现象中最为本质的基本规律,或最原始的基本规律。实验室研究的优点是:①环境因素可控;②可排除其他相关系统如内分泌、神经、免疫系统等的相互作用;③每一剂量水平可用大量的标本,如组织细胞等;④试验批间的误差较少;⑤可同时或多次上样或取样;⑥可直接用人体细胞做实验;⑦减少费用;⑧减少人体试验的成本及风险。这用科学的规范和要求是十分满意的。但是,由于研究对象脱离了整体,所处的环境也发生了很大变化,试验结果与体内的真实情况相比可能发生很大差异。其主要缺点是:①分子在细胞内的反应与在整体系统内有差异,从实验室的研究结果难以外推成体内的结果;②缺乏人体其他系统的调节或调控作用。比如癌细胞或细菌在体外检测发现有耐药现象,但同样的药品进入人体内表现为有效,并无耐药发生;③实验室研究一般为静态结果,难达长期维持生理状态的要求,因而对长期的临床价值评估意义可能不大。综上所述,体外的科学试验结果在人体的医学价值不能等同,只供参考。比如,在医药制药行业,在实验室证实1万个化合物对某种疾病有效,但真正进入人体有效者只有1个,是万里挑一。又比如在肿瘤研究方面,我统计了去年在国际期刊正式发表的论文,其中约80%是以癌细胞为研究对象的,其实癌细胞并不等于癌,且在体外已经传代培养数百甚至数千代。特别是癌细胞建系时是在人为筛选条件下获得的,即临床病人的癌细胞能在体外培养成活并长期传代成系者仅为20%左右,不是所有病人的癌细胞都可以建系的,这就出现了一个人为筛选问题,因为在体外不能传代的癌症病人患的也是癌,所以这20%的癌细胞系代表性不强,不能代表100%的病人。再比如,有的研究组在一本国际顶级期刊发表了1篇论文,工作之杰出,受世人所瞩目。但遗憾的是他们发现的基因只在40%左右的癌细胞系中存在,即20%中的40%,那就是只在8%的在体肿瘤有表达。而且这8%的癌细胞系已在体外传代了很多年,可见其代表性之差。后来别人把他们的实验结果拿到人体肿瘤去研究,果不其然,没获什么好结果,在实验室获得的惊人的科学结果放到医学上其实成了人为结果。

    动物试验可视为体内试验,但只是在动物体内的试验。为动物有别于人类,与人体内试验相比,依然是体外试验,即在人体以外的试验。在动物中获得的东西放到人体未必可获同样的结果。一个药品在动物体内有效,未必在人体内有效。其主要缺点是:①医学是针对人体个体的实践活动,人体个体的复杂性、特殊性和代表性(或统称异体性或异质性)这是动物种群难以模拟的,比如,我们可以用一群异质性不大的动物,甚至是同一父母所生的兄弟姐妹,但这在人体试验(或临床试验)中是难以实现的;②目前建成的几乎所有疾病的动物模型都是人工的或人为的,不能完全代表疾病的真实状态,有些人体疾病是由生物因素引起的,而我们的动物模型常用化学方法来制造,比如肝硬化是由肝炎病毒引起的,而我们常用四氯化碳诱发动物的肝硬化,殊不知病毒性肝硬化是很难逆转的,而四氯化碳诱发的肝硬化一旦停用四氯化碳动物的肝脏很快就恢复正常。谁都知道人体的疾病通常是病体中的病灶,而模型则是健体中的病灶;③人体发病是多因素造成的,包括多基因,多阶段,这在动物是难以复制的;④人体疾病除了生理因素外,还有社会心理因素,后者在动物试验中是无法实现的。比如人们经常在动物身上观察肿瘤生物学特性,这在去年全球肿瘤研究文献中大约占了5%,但是人体的肿瘤移植给自然动物是会遭到排斥的,而动物本身生命期短,自己很少长成自然的肿瘤,于是人们用化学致癌剂在动物体内诱发肿瘤。试想用那么强的致癌剂处理动物,在10天半月内长出的肿瘤与人体经年累月长成的肿瘤是一样的吗?在这样的动物模型观察到的发癌机制或治癌效果在人体中能重复能利用吗?当然我们可以用免疫缺陷的动物(比如裸小鼠)接种人体肿瘤,但难以实现原位接种,人们就采用异位接种,比如将人的胃癌接种到裸鼠的臀部。但是,人胃癌的引流血液是要经过肝脏再回到心脏,再向全身分布,而老鼠臀部的血液是直接回到心脏的,这些未经肝脏处理的血液或其中所含的癌细胞与人体肿瘤自然发生状态是不一样的,不仅血液流向不一样,经过的淋巴系统也不一样,因而是难以模拟人体内状态的。因此,所有体外实验,包括动物体内的试验所得的结果,它们是科学的,但用到人体,用到医学都只能是作参考,不然我们把科学的结论直接引入临床实践是会出问题的。难怪在药品试验中,体外有效的1万个化合物,引入动物体内有效者只占250个左右,这250个引入人体有效者仅为50个,从动物到人只有20%或10%的结果可以重复,所以要正确看待体外实验包括动物试验的正确性。

    即使是人体内的试验,因为人有人不同,存在明显的异体性或异质性。正如前所述,多数药品进入人体对某种疾病都是1/3有效,1/3不用这种药品也有效(自愈),1/3用药也没效。我们必须全面分析体外的实验结果。

    又比如,如何看待药品的副作用。任何药品进入人体不可能只有一种作用,对不同器官或在不同时期对人体的作用都有不同,所谓作用(或称正作用)或副作用的差别,其实是我们的主观选择而已,有时副作用可以成为正作用呢!比如伟哥就是这样嘛!副作用是我们不要的“附带”的那个作用。另外,对药品的毒副作用的认识也应客观和恰当,因为所有药品都会有一定毒副作用,“是药三分毒”嘛!可人家还有一句话:叫“有病病受之,无病人受之”,你看用三氧化二砷治疗白血病不就是这个道理嘛!

     

    三、外环境与内环境

     

    人类在地球上生活了400多万年,已逐渐适应了地球的变化,这种适应是单向的,只是人类去适应地球,而非反之亦然。人体处于自然界这种外环境中,需要与地球共生,需要与地球不断交换物质。一旦受到地球的不利影响,人体在适应中不断找到平衡,如果这种平衡被打破,就会出现健康问题。

    地球环境从来都在不断变化,但是近年变化太快。汶川地震刚过,海啸来了;SARS刚过,禽流感又来了。过去要几千年,几百年,至少是几十年才出现的这些天灾,最近几年内我们全遇上了。这种变化给人体已经带来极大的挑战,有些局部地区已有1/5的育龄妇女生不出来孩子,也有1/5的病人死于肿瘤,即1/5该生生不出来,1/5不该死的死了。有人估计,未来5-10年中国的肿瘤发生率可能会呈井喷状态。如果这两个1/5的比例继续扩大,将会对人类的生存繁衍造成极大的威胁。

    自然环境对人体而言是外环境,它的千变万化,它变化的复杂性,将严重影响人体内环境的适应性和协调能力。人体内环境的调节及其对环境的适应与单细胞生物不一样,单细胞生物就是一个细胞的分子变化,比较简单,调节不了就死亡。人体是由大量细胞共同组成的,每一种或每一类细胞通过发育分化,形成了独特的功能、各种独特的功能共同组合完成整体的生命功能。与单细胞生物比较、人体的每一个细胞,其功能发生了特化。特化就是增强了某些,但同时也减少了某些。对减少者来说,那是退化,但对整个细胞来说,这是进化,对整个人体及其生命功能来说,也是进化。人体就像一部复杂的机器,各部件的功能可以通过神经、体液、免疫、内分泌等来进行整体调节,以万变应万变,确保自己的生存与繁衍,确保自己整体结构和功能的不变。其中,年轻人之所以适应能力强,那是因为他们内环境的适应性变化跟得上;老年人为何适应能力也强,那是因为他们在长期的生存中,内环境已获得了适应的经验。而且年轻人的这种适应能力和老年人的这种适应经验,可以通过遗传的方式一代一代传下去。但是,如果自然环境在短时间内变化太快太激烈,或者人体内环境的调节和适应能力跟不上,就会生病甚至死亡。科学认为,内因是变化的根据,外因是变化的条件。但对医学来说,外环境是适应的根据,内环境是适应的条件,当然也可互换之。

    人体内环境与自然外环境间的平衡,需要中介者来协调。可称为中介者的有很多,目前最受关注的是人体微生态。微生态可以说是大自然的使者,更是人类的朋友,它们直接进入人的体腔,并与人类共生,互相进化(co-evolution)、互相适应(co-adaption)、互相依存(co-dependent)。影响人体内环境与外环境平衡的因素也有很多。比如,PM2.5带有大量对健康有影响的细颗粒物质,不易被呼吸道纤毛阻挡,沉积在肺泡影响气体交换,甚至可以进入血液循环损害血红蛋白的携氧能力,加重心血管系统负担,甚至诱发肺癌

     

    四、结构与功能

     

    除生命科学外,其他自然科学研究的多为非生命物质。医学研究的是生命的特殊物质或与生命相关的物质,它不局限于研究物质的结构,更重要的是研究物质的功能。

    1、结构构型的多样性决定了生命功能的复杂性。

    在地球生态系统中,没有一种物质的结构构型有生物那么巧夺天工。生命活动结构和功能的最小单元是细胞。细胞通过细胞膜与外界不停地进行合成和分解代谢。无论是细胞膜、细胞核或细胞器都有着十分复杂而独特的构形,就是这样的构型及相互间的密切配合,形成了各种各样的生理功能。就像一把钥匙开一把锁,只要构型对了锁就能打开,而不管钥匙是铁制的、铝制的、还是塑料制成的。同样,酶和底物、受体和配体、抗原和抗体、密码子和反密码子就像钥匙和锁一样,它们靠构型的巧妙契合,从而实现了所参与的反应具有高度的特异性和高效性。通过科学方法人工合成的催化剂远远比不过生物体内催化酶的催化效率,就是因为人工合成者其构型难达体内原装的构型。另外,体外用科学方法合成的东西总是存在左旋右旋,总有互为镜像的手性分子。而生物体内所有的核苷酸、绝大部分的氨基酸以及多数脂肪酸,它们都只有手性分子镜像的一面,其另一面的缺失构成了独特生命现象的对称性残缺,这就使得生命系统的结构和功能远比科学来得复杂。就分子而言,在体外进行科学试验时,通常观察到的是单体分子在执行功能,观察到的肯定是1+1=2;但进入体内后,这些单体功能大分子能够聚集到一起,可以形成各种信号通路,后者通过广泛作用又形成复杂的信息网络,最后的结果可能是1+1>2或1+1<2。另外,为了实现更多的功能,一种分子构型也可再分成若干有极微小变化的亚型或亚类,最后在生物体内的表现为“同分异构”、“同构异功”或“同功异构”。“同构异功”指一种结构同时具有多种功能,这取决于所处的环境条件和体内需要。比如糖皮质激素既有抗炎、抗休克、免疫抑制、调节糖脂代谢和水盐平衡等多种作用。“同功异构”是指一种功能可由不同结构来实现,如升高血糖,相对应的激素有胰高糖素、肾上腺素、糖皮质激素和生长激素等。具体由谁执行,或由哪几个来执行也取决当时的环境条件和体内需要。

    2、有机体结构的构型是动态变化的。

    不论是宏观或微观,有机体结构的构型是在变化的,比如肺的一呼一吸,心的一跳一停,胃的一缩一张……。整体或器官水平的运动又是由微观细胞或分子的构型变化来实现的。关于价人体器官比如心或胃是在舒张时作功或是在收缩时作功,争论很大。医学工作者多认为是收缩在作功,但搞纯科学的人反对,他们认为是舒张时在作功正像橡皮筋,是拉长时在作功,人死了胃是收缩的,不作功是收缩状态,所以称僵尸嘛。依我看,收缩与舒张都在作功,其发生可能与细胞与分子的构型变化不同而已。细胞和细胞间质每时每刻都在进行新陈代谢,不仅它们的组成成分处于动态的变化之中,各种蛋白质分子的构型在细胞内和细胞间也在不断变化,这种及时的变构使其激活和灭活在瞬间内顺利完成。这与体外科学研究看到的形态不一样,结构构型的改变都不是孤立发生的;在人体内部,构型改变往往涉及到多个相关的层次,或是在细胞、或是在组织、或是在器官。在机体与环境之间,构型的改变往往与环境变化相一致,表现出协调性和适应性,比如天冷了皮肤和肌肉收缩,反之则舒张。

    总之,人体各层次、各部分的结构,特别是其构型是发挥各自独特功能的基础,这些结构构型的变化形成了各种功能的多样性,而这些变化的动态性又形成了机体内部与外部环境间的适应性及适应的协调性。结构、构型及变化的动态性又受上一层次的调控来完成,它们相互联系,相互转化,共同完成整体功能的需要。

    3、生物体具有对自身结构的自组织能力。

    有否自组织能力是生命与非生命的区别或分水岭。生命组织系统对其结构具有自组织能力。其中包括自我组织、自我修复和自我更新,这种自我组织功能是生命生理活动和适应内外环境的基础。生命的任何系统空间结构,无论多么有序、稳定、当受到内外界环境的影响时都会发生部分改变,这种部分的改变,虽然对整体组织结构的稳定性有影响或威胁,但它可以增加生命的适应性。外界因素对机体结构自组织能力的影响呈现两个极端,一是当外部影响力很大,超过了自组织能力,就对整体结构构成威胁,并导致功能紊乱;二是外部影响未达影响生命的正常程序,则形成的是一种刺激,通过自组织能力可以形成新的组织结构。当然,如果自组织能力反应过强就可形成过多的疤痕,甚至肿瘤。

    为了实现这种自组织能力,生物体始终处于一种开放状态。医学研究的生命或生物体具有开放系统的一切要素,所有的生命体都能进行物质能量和信息的交换。这不像科学所研究的非生命体,大都属于闭合系统,闭合系统只有少量的能量交换而没有物质交换。孤立的闭合系统在能量交换时会产生熵增加的现象。熵是描述热力学平衡状态的函数,根据这个函数单向变化的性质可以判断系统实际过程进行的方向。熵也是一个系统混乱程度的指标,增加的过程就是系统混乱程度增大的过程。在科学也就是孤立系统中或条件控制下,一切不可逆过程必然朝着熵不断增加的方向进行,这就是熵增加的原理。但医学是开放系统,随着熵增加带来的混乱必然与生物结构功能的有序性相矛盾。怎么办?生物体必须从外界环境不断吸收以食物形式存在的低熵状态的物质和能量,将其转化成低熵状态并把废物排出体外从而保持自身熵比环境更低的水平。这样才能保持自身的有序状态。生命的最大特征有两个,一是终究要死亡;二是动员一切力量拼命反抗死亡来延长生命的周期,这就是我们所说的抗衰老。生命有机体从发育一开始就出现不断增加熵的趋势,并趋于接近最大值的危险状态—死亡。而生命体要摆脱这种死亡的威胁,要活下去,唯一的办法就是通过机体的新陈代谢不断从周围环境中吸取负熵,以减少增加的熵值,来维持一定时间和空间中的有序结构。

    生命结构与功能具有特殊性,我们不能借用自然科学的一般理论简单地套用在医学上来解释生命现象。自然科学的那些理论可能在自然科学领域统统管用,“放之四海而皆准”,但放到医学中可就不灵了。长期以来,还原论的机械生命观深刻地影响着我们对生命本质的认识。这种观点认为,一切生命现象都可以还原成物理、化学反应,生命现象并不复杂,只是认识的层次问题。按照这一理论来解释生命现象,遇到了许多长期不能解释的困惑。全世界迄今所知的最小最简单的生命是冰岛北部海下发现的一种古细菌,叫Nanoarch aeum equitans, 它也是由许多执行不同功能的组方组成的复合体。非常简单的例子,我们把一个玻璃罐摔碎,是很容易的,但你要把它重新还原是很难的,基本上是不可能的。当我们把一个生命系统剖分成各个部分时,我们研究的不过是一个死物,或者是一个已经失去了生命的物体。生命,作为系统的整体的性质,已随着剖分的过程而消失殆尽。目前存在的专科细划、专业细化导致人的整体向部分细划,最终的结果是使生命消失或有助于生命的消失。我们可以用各种物质甚至非常好的物质制成原子弹(整体),但当原子弹爆炸后形成无比威力,你能把这种威力和组成物质还原成原子弹吗?显然是不行的。生命是一个典型的复杂系统,它的特征不是各部分、各层次的简单相加,整体特性也不能简单还原,生命是以整体结构的存在而存在,更是以整体功能的密切配合而存在的,这就是医学与科学之别所在。

    更需提及的是,不仅用科学理论去解释生命现象和本质出现了问题,就是用现在的医学理论去解释生命现象也出现了偏颇,这就是人们正在用生命的一般规律或某些规律去解释所有的生命规律,或者是用已知的生命规律去解释未知的生命规律;还以西医学的还原思想为例,在通过还原法对物质本质进行研究时经常忽略了一个重要环节,那就是生命的本质不仅存在层次转化、结构和功能,还存在差别协同和整体优化等规律,还存在其他很多活动的机制。前者得到的规律建立在物质元素的内在联系上,而后者得到的规律是物质组成的系统功能与外界的联系上。现今的西医理论对生命的自组织规律揭示得比较完整,并得到超循环理论,协同学理论、结构耗散理论、系统学理论等自然科学理论的支持,但最大的不足是没有揭示出生命的本质规律,更为重要的是没有将其充分整合。依据这些分散的理论建立起来的现今的医学理论常常不能自圆其说,顾此失彼,这是生命本质的完整性和不可分割性决定的。只根据生命本质的某些规律得出的结论,虽然从科学上讲符合生命本质,但从医学上讲这只是触摸到生命本质的组成部分,而不是生命本质的全部内涵。

    总之,医学必须遵循生命的本质规律,才能满足生命的需要,生命活动的本质并不像科学那样只由一种规律所支配或决定,它是由多种规律有机地支配,因此需要多种认知工具,如西医、中医、自然科学、人文科学,从各个角度去全面认识生命现象,只有这样医学难题才能得到真正解决,生命健康才能得到真正保障。

     

     

    五、局部与整体

     

    古希腊哲学家希波克拉底说“对于一个医生来说,了解一个患者,比了解一个患者患什么病重要”。

    人体是由同一个受精卵发育分化而成的整体,不像机器那样是由不同的零部件组合而成。既然是一个卵子形成的,那这个局部出了问题,别的局部也可能出现同样的问题。同样一种致病机制,作用于某一器官出了问题,那它不会只局限在这个器官,还会导致全身的器官也出现病理变化。因此,几乎所有的疾病都存在局部和全身两种形式,只是敦重敦轻,谁先谁后而已。比如皮肤病多达数千种,其实只有少数几种专属皮肤器官,比如单纯性毛囊炎或接触性皮炎等,其他可能都与整体有关,因为这些疾病都需全身治疗,光治局部是难以治愈的,如果治愈了那就是自愈的。

    整体往往大于各部分之和,各部分在动态上表现为相互联系、相互影响、相互依存。现代的实验方法,多按科学的要求,分别把各部分的某些要素从整体中抽出来,在分离状态下研究其真相,其实难以反映密不可分的整体状态下的表现形式,好比研究大树,只关注枝叶、根干、忽视了与树的关系,最后得的结果虽然与此树有关,其实在其他树也是这样。

    在临床医学中也是这样,一个人病了,有时是局部影响到全身,死亡是因全身因素而致。但有时是全身疾病在局部的表现。医生通常急于找到局部的病变,由此施治有时是错误的,甚至经常是错误的。局部影响全身的例子很多很多,比如急性化脓性阑尾炎,病人有发烧、绞痛,我们不能立即退烧止痛,那样会耽误病情,但有时局部尽管有病变,可引起病人死亡的却是全身的损害。比如,重症胰腺炎,死亡率几达80%,尽管局部有病变,也很重,但不至于引起死亡,其实是全身发生的系统免疫反应综合征SiRS,是全身多脏器衰竭所致。此时主要是循环中各种炎性因子骤增引起内稳失调。此时抓住全身情况一治,比如血透,病人可以转危为安。眼科的医生告诉我,眼病真正由眼部的组织结构或功能异常引起者只占15%,85%是由全身因素引起的,如果我们只关注眼部疾病,那就是在用15%的能力给100%的病人治病。这在心律失常也是这样,心律失常真正由心脏引起也只有15%,85%是由全身异常所致。心脏像一个净水器,整个池塘水是脏的,净水器再转动也无济于事。一个病人到一个科看病,同时看了该科五个教授,其结果有很大差别,甚至迥然各异。其实每个医生从局部都是对的,他只强调自己看那个局部的症状体征或检查结果,但忽视了整体治病。试想,我们把来院病人看病后的结果都复审一遍,那么从整体出发完全正确的又有多少呢?因此,我们在局部看到的现象,尽管是科学的,但只有整合到整体中得出的结果才真实,才叫医学。

     

     

    六、微观与宏观

     

    自从列文虎克发明显微镜后,西医学的研究就逐渐从宏观向微观发展,开始从系统、器官、组织、细胞、亚细胞、分子、直至夸克,因为人们要找到生命的真谛,也想找到疾病的本质。诚然,人体是由分子、原子、电子、离子、甚至更为微细的物质组成,通过这些物质的有机组合,并发生相适的物理化学反应,不断地与外界实施物质能量交换,从而形成了生命。

    但是,任何事物都是在某个层次或水平上发挥功能或作用的,微观也许是物质的本质,但生命只能在一定层面上表现出来。因此,太细未必能说明生命的本质问题。同样,太细未必能揭示疾病的真正病因。比如我们常用大礼堂开会和宿舍睡觉,二者功能截然不同,但如果你对建筑材料进行细分,分到砖头,沙子还可能有差别,但分到元素可能就没差别了。即使有什么差别,也不用去关注,因为毫无意义。又比如我们看山,华山和黄山外观肯定不一样,但你如果去研究组成华山的沙子或元素,可能与黄山的就没有差别了,即使有差别也没意思。因为关注层面太低,横看成岭侧成峰,远近高低各不同,不识华山真面目,只缘身在沙子中。

    病人是完整的整体,其生理表现或病理表现只大多发生在宏观层面上,所以我们一定要关注层次和层面,只有这样可能抓住主要矛盾,治愈疾病。

    宏观与微观,二者相互联系,又相互影响,宏观表现的是趋势,在大方向上影响微观的走向,同时又受微观状态的影响。

     

    七、静态与动态

     

    对物体来说,一般用变化来描述或分析;但对生物体特别是人体则用进化来描述和分析。变化可以发生在瞬间,而进化是长期变化的结果。进化当然包含变化,但绝不仅仅是变化,其内涵要复杂得多,再者,进化不只包含一种变化,那是多种变化共存并相互影响的结果。我们都习惯了静态地观察事物,或观察静态的事物,这是科学通常的活动方式,因为这样简单,可重复,不需要过多的臆想和推测。然而人体的成长,生命的延续是一个动态的过程,疾病的发生发展更是一个动态的过程。大家都知道,人类的疾病谱,通常都是随着时间和环境的变化而变化的。上世纪50—60年代,我国的主要疾病是感染性疾病;到了80—90年代,心脑血管疾病急骤增加,目前是以恶性肿瘤发病居多。同样,一个疾病的发生发展也是动态的过程,从潜伏期、发病期、恢复期,循序渐进,有的人可能在潜伏期就自愈了;有的可能进入发病期,尽管治疗最后还是死了;但有的可以贯穿疾病全程。在静止到动态这个过程中,总是存在相生相克。相生为主,相互向好的方向转化,疾病就好了;相克为主,比如癌基因与抑癌基因,相互间的矛盾,克占了上峰,病人可能就死了。如果相生相克,各不相让,始终进行,病人体内处於一种拉锯状态,就会形成迁延不愈的慢性病。

     

     

    八、瞬间与长期

     

    将时间不断分割,到不能再分割时,我们就叫瞬间。长期则为很多瞬间的延续。从科学角度讲,瞬间与长期都是时间的计量单位,科学追求的结果是希望瞬间越来越短的结果,那样的结果越来越正确,离真理越来越近,因在瞬间所见到的是尽可能排除了影响因素,尽可能固定为最有限的条件中的结果。如果时间一长,各种因素就会侵入其中,原来瞬间“纯洁”的状态就会杂乱开来,原来瞬间的结果就会被冲淡而不复存在。但医学研究的对象正好是这种状态随着时间的推移,原始状态必然会发生变化。在医学,长期的结果并不是瞬间结果相加之和,因为各瞬间结果并不一致,也不一定是各瞬间结果循序演变而来,昨天不一样,今天不一样,天天不一样,这就增加了医学基础和临床实践推测最终结果的难度。你经常可以听到医生说,如果不发生变化的话或治疗显效的话,你的情况会怎么怎么样。这对病人乍一听来好像不可思议,还怀疑医生的能力或者给自己留有后路,其实病人是按“科学”的规律在思维问题,而医生是在按医学的规律在思维、在回答病人的“科学问题”。病情从诊察时看到的瞬间表现,向长期发展会变幻莫测,见多了,就有了经验,这就是老医生为何临床经验多,因为他经历多。他经历了大量瞬间的现象及其向长期的发展,于是获得了长期经验,这也是医学要求初学者必须要跟师学习,床旁学习,学者要人跟人,教者要手把手。非常遗憾的是医学上有成千上万的瞬间结果,都没记录下来,只有那些被记录下来的瞬间结果串联起来,乃至并联起来,最后形成了成果,形成了我们现用的宝贵经验。

    我们平时看到的X光照片上的异样 病灶,病理切片上的异型细胞,或是心电图上的异常T波,那都是我们见到的瞬间现象,它可能代表某个病的本质,但有时什么也代表不了。如果我们只关注瞬间的现象用定形疗法给人治疗,有可能铸成大错。比如,我的老师在心脏Holter刚引入临床时,他戴上试用发现夜间心跳只有40来次。院领导十分紧张,通过会诊给他安上了起波器。不幸的是他对起波器过敏,胸壁皮下导线致局部老有渗出感染,做过10几次手术依然解决不了问题,最后干脆取掉了起波器。结果啥也没发生,最后还活了10多年。因为他的心跳尽管休息时只有40多次,但活动时可以增加到70-80次嘛。所以,我们在医学研究和实践中一定要注意疾病的发生是瞬间现象还是长期表现;一定要注意治疗的效果是药物的瞬间作用还是长期的疗效。

    任何疾病都有其自然发生规律,有些疾病比如肩周炎,无论怎么治疗,它都要到一年才痊愈。又比如带状疱疹,治愈它可以终身免疫,说到底都是一个瞬间与长期的规律。从大一点说,人体的健康也是这样,疾病的发生一般是从常态到病态,然后从病态恢复到常态,这是一个长期的表现,其中包括有若干瞬间现象。在疾病期这个瞬间状态,可能用西医治疗好;但若在常态至病态期,为了防止正常人向病态发展,这是一个保健过程,可能用中医药好;疾病治愈后需要一个从病态恢复到常态的过程,这叫康复,也可能用中医药或物理治疗更好。

     

    九、直接与间接

     

    人体对周围环境的反应,或人体内部相互间的调节,通常都是以直接或间接两种方式进行,在医学多以间接形式为主。比如,说分子间的反应或调节,那是两个点之间形成一条线,但数干条线可形成一块板,若干层板就形成一个整体。点与点之间的反应或调节那是直接方式,而线与线之间,或板与板之间的反应或调节,那可就是一种间接的方式。科学比较习惯线性关系,总想确定一个分子甚或一个细胞就会一个事。医学却不是这样的,我在肿瘤多药耐药MDR研究中就发现了这个规律。

    20多年前,我从国外回来,开始从事MDR的研究工作。大家知道,一万个肿瘤细胞,只要用一种抗癌药,在体外就可以把9999个杀死,可剩下那一个没死的细胞就出现了抗性,你还用那种药,10倍,100倍,1000倍,甚至你直接把癌细胞扔到药瓶子里也死不了,有的癌细胞你不用点抗癌药,反倒不长了,因为它成瘾了。从敏感细胞变成耐药细胞,其中究竟发生了什么变化?我们想到了基因的变化,我们申请到了一个国科金重点项目,花了四年时间,发了几篇好文章,找到了几十个基因。并希望从中找到肇事基因,结果我们失败了,因为找到的基因只是相关基因,不是一种Yes或No或直接的关系。与不耐药的细胞比,只是基因的上调或下调,即调节高低的关系。

    接下来我们又想到了蛋白质,因为细胞的任何功能都要由蛋白质来执行。我们又申请到了一项国科金重点项目,花了四年时间,发了几篇好文章,找到了几十个蛋白,并希望从中找到肇事蛋白。结果我们又失败了,因为找到的蛋白质只是相关蛋白,不是一种Yes或No或直接关系。与不耐药细胞比,只是蛋白的高表达或低表达,即表达多少的关系。

    由于基因和蛋白的研究都未得到有与无的关系,而且所见基因与蛋白还不是相互编码的关系,于是我们想到了二者间的调节物质,比如miRNA。我们又获得了一个国科金重点项目,花了4年功夫,发了几篇好文章,找出了几十个miRNA,并希望从中找到管用的分子。结果发现也不是一种yes或no或直接关系。与不耐药的细胞比,只是调节的方式不同,即直接或间接的关系。

    我们在观察其他表型的分子变化过程中发现,人体的细胞,无论发生什么变化,其实都是基因调节高低,蛋白表达多少,调节方式呈直接或间接的问题,根本没有一个崭新的分子出现。但是在正常蛋白分子合成过程中发现了修饰的变化,特别是糖基化修饰,即耐药分子糖基化与正常时的相应分子有细微差别,要不糖加多了,要不糖加少了,要不糖加错了。而负责糖基化的一般是两类酶,一个是糖基转移酶,一个是糖苷酶,二者共同协调蛋白分子的糖基化。耐药细胞说到底出现了这两类酶的紊乱从而引发蛋白分子糖基化的异常改变。我们在研究中发现了十余种耐药蛋白特殊的糖基化及3种糖基化酶,也发表了几篇好文章,但是他们之间调节的关系如何,至今不知。我们今年又获得了一个国科金重点项目,我们将继续研究下去。

    回顾这10多年MDR的研究活动,我们一直在想找到基因、蛋白或miRNA与耐药这种表型的直接关系,但结果没找到,也找不到,因为可能就不存在。它们之间是一个十分复杂的间接关系。只有认识了这种间接关系,我们才能在正确的研究道路上前进。因此,用科学的方法或直接的方法去研究医学中存在的大量的处于间接关系的问题是不可取的、是难以成功的,甚至得出的结果和结论是错误的。因为直接反应的多为医学的表象,而间接反应的通常才是医学的本质。

     

    十、必然性与偶然性

     

    自然科学追求常理,即必然性。但医学实践除了关注必然性外,还充满了偶然性,这是因为医学的研究对象和研究目的都具其独特性。诺奖得主,法国分子生物学家雅克·莫诺说:“生物学界的偶然性正是每一次革新和所有创造的唯一源泉”。

    1、医学教科书或专著记录的数以万计的疾病中,多数病因不详,近年发生的许多新发传染病,医生见所未见、闻所未闻,偶然出现,有时让医生甚至政府管理部门防不胜防。

    2、疾病的表现特征可随人群变化、环境变化、社会变化而变化。比如,乙肝病毒基因每年按25%突变,这种突变就是偶然性,原来用抗病毒药物可以治好,变了的病毒用药无效。

    3、一个新疾病发生,尽管我们认识不了,但要救命,就得治疗,这种治疗恰似摸着石头过河,结果有的治好了,有的没治好,其实治好没治好都可视为偶然性。

    4、临床上经常发现病态千奇百怪、病毒千变万化、病人千差万别,用大家认可的常见的治疗方法,应该治好却有治不好的(例外),用大家认可的常规麻醉方法或手术疗法应该治活却有治死了的(意外),这些例外或意外就是医疗过程中的偶然性。一个从医几十年的医生总有遇到例外之人、遇到意外之时,这是难以避免的。这种偶然性一方面可给医生行医带来经验,但同时也会给病人带来损失,轻者是经济损失,重者是血的代价甚至生命。

    医学中这种必然性和偶然性的相互交织、相互依存构成了医学的混沌性,有人说医学就是混沌之学。自然科学痴迷于对事物的量化,尽可能精确地描述和研究事物,其结果可达100%或0%。但在临床医学领域,100%的结果和0%的结果都是错误的,也就是不存在绝对的yes和no。总存在精准以外的现象和结果,这就是混沌观,也就是一些人认为医学不精确、不科学或是玄学的缘故。混沌一词在中国古代哲学概念中指的是天地未分时宇宙所处的状态,而混沌的科学概念来自美国科学家寺天岩和约克,后来人们就用混沌理论来解释不能用线性的科学办法来解释的非线性现象或系统。

    我们可以把颜色分成白色和黑色,但自然界里灰色要多得多,或者没有一种主色的存在形式。科学和科学家一定要追求到一个白与黑,要黑白分明,其实纯粹的白与黑本来就很少。白的越白,黑的越黑,各到极致就会自然消失,只剩下了灰。人们意识不到白和黑的消失,还以为是回到了灰,所以常叫物极必返。能认识灰,分清灰,把灰的事情处理好,这是最难的,医学就是这样,这就是医学比科学难的又一原因所在。

    人体是一个十分复杂的生物系统,用逻辑方法、线性理论这些常用的科学方法无法完全解释其中的种种变化,这已得到公认。比如在人体内发现了细菌感染,放到体外培养发现其对某种抗生素敏感,可将这个抗生素用到人体内却不显效。反之,在体外发现细菌抗药,但用到体内有效,这两个极端的例子都是出现的偶然性,都是科学得到的结果与医学相悖的实证,所以用线性量化的科学思维方法来指导医学实践难以得到常在的必然性结果,反倒成了经常的偶然性。偶然本不该经常,但到了复杂的人体系统,各因素相互依存、相互影响;时而相生、时而相克;在一定条件下又发生相互转换。怎么办?古代人的哲学思想,要顺其自然,认为混沌才是自然的。而经渭分明反而是非自然或反自然的。中医的整体观或阴阳五行学说就是一种混沌观或认识和解决混沌中出现问题的思想。因此,有些人狭义地认为中医不科学,其实西医也不科学,它本来就不应该是科学,至少不应该是纯粹的科学,只要是真理就成,因为太科学就不真理。

    (精彩连载,未完待续)

     

    (引自《医学争鸣》2015年第6卷第2期1-19页)。