美国梅奥诊疗中心的Michael J. Joyner和密歇根州立大学的Nigel Paneth近期共同撰文指出：个体化医疗或精准医疗主张医疗和公共卫生事业将从根本上转向为更加紧密的、针对患病个体的预防和治疗项目。具体的干预措施主要是进行更多的基因组测序，建立更大的生物信息库，然后将电子医疗记录(EMR)或移动监测技术获取的健康数据和生物信息联系起来。然而，这些个体化医疗方面的设想存在很多可能被忽视的问题，下述7个问题或可尝试探讨个体化医疗是否值得提倡。(JAMA. 2015年6月22日在线版)

1.人类基因组是否有助于疾病风险的预测?

人类基因组计划一度被认为将彻底改变疾病风险预测模式，而个体化医疗实际上是人类基因组计划的延伸。个体化医疗提出特定疾病相关的基因发生突变，其患病的相对风险(RR)高达6倍。但实际上大部分基因突变的RR都不超过1.5倍，只不过这部分突变在传统的风险预测算法中占了很小的比重。而且患者在获知自己基因突变的风险后，其生活方式的干预并没有被具体考虑在内。

2.靶向基因的药物的发展能否实现预期的效果?

个体化医疗预测靶向调控信号通路将会改变现有的癌症治疗方案。但是，或许是因为癌细胞极强的适应能力，这些靶向药物在癌症患者总生存期方面的获益是有限的。许多新的癌症治疗方案往往会经历从期望到失望的循环，靶向治疗也未能有所突破。近几年，癌症领域主要的成就还是传统的公共卫生筛查方法、癌症的早期发现、控烟和一些新的免疫疗法。

早期认为，一些常见疾病，针对其基因型的治疗方案会更加有效，不良反应会更少，然而他莫昔芬和华法林两药的试验结果并不支持这一观点。虽然基因突变提供了新的治疗目标，但是依然需要遵循传统的药物研发过程。两个广为人知的案例是乳腺癌或卵巢癌相关的BRCA1/2基因突变以及囊性纤维病(CF)的基因突变。

虽然在人群中筛查出患癌风险高的亚群很重要，但并未因为发现这些突变而产生一些新的治疗方案。相反，5%的BRCA阳性乳腺癌或卵巢癌患者进行了更频繁的筛查，乃至提前手术。自BRCA1/2被发现以后的25年，美国的乳腺癌死亡率降低了三分之一，但是降低的这三分之一并不是因为BRCA1/2的发现。另外，BRCA1/2的发现是一个特例，因为在有限数量的患者中很大部分都存在这一突变。

在囊性纤维病中，最近基于CFTR基因开发了两种新药(Ivacaftor和Lumacaftor)，但是它们只在特定CFTR基因突变的患者中才有效，这部分患者的第一秒用力呼出量(FEV)最大值被提高了5%～10%和(或)体重增加。自上世纪80年代发现了这一基因突变，囊性纤维病患者的生存期有了很大提高，这依赖于肺部生理学和感染性疾病的发展以及对临床治疗指南的严格遵循，但是并不是基因研究的功劳。当然，随着基因的发现，人们对疾病的认知提高了，这也是过去25年这两种疾病死亡率大幅降低的一个重要因素。总的来说，严格的筛查技术和良好的依从性对患者的生命才更加重要。

3. EMR是否有用?

EMR拓展了医疗记录获取的途径和便利性，是对手写录入信息的变革，但是并未显著改善录入数据的质量。虽然存在EMR改善临床实践的例证，但录入数据的质量和间隔限制了其用于临床研究。各中心之间临床数据存在固有的差异性，在EMR系统中被中心与中心之间的差异再次放大。一个互通相连的国家EMR系统，美国至少还有几十年才能达到;而且不可能涵盖一些信息表型数据比如腰围、肌力适能和活动能力。

4.什么样的研究应被纳入个体化医疗?

近几年，大数据时代所谓的“数据挖掘”、“探索发现”和“不可知论”，即，在没有清晰明确的假设前提下，直接将两者相关联，算出P值，得到结论。简单获取的样本通常被直接使用，没有去鉴别是否存在选择性偏倚，或其他可能歪曲暴露与结果之间关系的因素。很多所谓的探索研究中假设的个体脱离了所处的社会环境，用单一化的数据来预测疾病。相比之下，以人口学为基础的研究疾病的成功方法，如Framingham研究，由特定的假设然后指导数据的收集，用标准的方法详细地评估预设暴露因素和结果的关系。

基因靶向药物和所有其他药物一样，需要通过严格的临床试验去评估。如果个体化医疗的目的是针对一个个体或肿瘤特定基因的靶向治疗，在没有那个基因的个体中进行临床试验，它的相关性是什么?一些科学家已经意识到个体化医疗的应用不是真的个体化，但是基因标志物应该用来筛选出更符合和更同质的亚组患者来进行靶向治疗。基因标志物是否会成为癌症理想治疗的最具决定性的因素仍然是一个开放性的问题。然而，肿瘤领域正在进行的关于合适的研究结果和替代终点的讨论备受关注。现在越来越强调患者的临终生活质量，总死亡率和无病生存时间方面有限的提高可能变得更不重要。

5.个体化医疗中的利益冲突应该怎样管理?

个体化医疗引起了一些超过研究者个人层面的、达到学术机构层面的、困难的利益冲突问题。机构需要获得更多的(联邦政府)基金支持、慈善支持、知识产权和产业合作来快速发展机构个体化医疗的计划。基于对个体化医疗潜在需求的乐观估计，各机构所保证广泛的市场限制了这种冲突。

6.个体化医疗将怎样影响医疗费用?

Dzau等人建议：如果个体化医疗的目的是出于预防而不是治疗，那么相应的费用应该降低。但是，个体化医疗本身的特性是靶向的、特定的和个体化的，相比于已经广泛应用于人群成功的预防干预措施，其费用将不可避免地异常昂贵。虽然基因风险标志物似乎没有提高患者规避风险的依从性，但是已有资料显示患者的就诊频次和实验室检查增多了，而且更容易引起焦虑。

对药物而言，价格依赖于目标人群的规模。人群越小，药物越昂贵。个体化医疗药物的目标人群在设计的时候就是很小并且经过筛选的。新的靶向癌症药物每年平均的费用频繁超过10万美元。最近，在一项Ivacaftor和Lumacaftor治疗囊性纤维病的试验中，作者指出，这些新药对呼气相第一秒的FEV值有效，且其对FEV的改变量与在其他治疗药物研究中观察到的改变量处于同一范围内。这些常规治疗药物包括阿奇霉素、高渗盐水和布洛芬。Ivacaftor一年需要花费30万美元，然而布洛芬一年只需要大约30美元，不像Ivacaftor，布洛芬是可以用于所有囊性纤维病患者。

7.公共卫生利益在哪?

最后一个问题是最重要的问题。个体化医疗是否是能降低致病率和致死率的主要原因?如果不能，为什么国立卫生研究院(NIH)和其他以改善美国人群健康为目的的联邦机构在个体化医疗中投入了这么多资金?从历史角度来看，公共卫生事业已经发展为广泛提高社会经济状况或者是惠及整个人群的项目，比如改善环境卫生、预防免疫和控烟。人类基因组不能简单地解释人类常见疾病的很多差异性，而且它所能解释的差异几乎不能通过直接医疗或公共卫生措施来干预。如果不同意这一观点，那么个体化医疗的倡导者应该通过与没有包含个体化医疗的方法相比较，来确定哪些疾病的死亡率可以改善以及个体化医疗在其中所起作用的大小。

(编译 周旻 审校 卢铀)

四川大学华西医院 卢铀教授评述：

自从1990年人类基因组计划开展以来，DNA测序在通量和成本上都产生了革命性的变化。新技术的发展使得一部分学者将疾病病因的研究转向分子层面，个体化医疗应运而生。然而，个体化医疗的前景看似很美好，实际上存在很多问题。本文作者的7个疑问无疑是对个体化医疗热潮浇了冷水，冷静思考也是有助于临床诊治策略制定与方案实施的。

无法否认，发生于人体自身的疾病，尤其是恶性肿瘤，事实上是与其“寄生体”的人体共“存亡”。基进化论的观点，细胞的环境适应性是进化表现;基于肿瘤细胞的“社会化网络系统”视角，则呈现了肿瘤诊治的隐蔽性和爆发性;而基因突变多样性与功能差异性则可导致治疗的抗拒性。所以在理论上，实施全程个体化治疗的成本与代价是高昂的。

目前已知，携带相同的突变基因并不一定会患上同样的疾病，无法通过单一的基因突变来预测疾病风险，而且不同类型的基因突变在个体中是如何相互作用的又并不清楚。其次，以基因为基础的靶向治疗仍然没有对肿瘤患者的总生存期带来更大的或突破性的获益。我们面对的不是一个癌细胞，而是复杂的机体和微环境，癌细胞在受到靶向打击的同时，自身也会衍生出一定的风险规避应对反应。目前已经有不少专家呼吁应正视这样一个严酷现实(详见2015年ASCO年会相关内容)，昂贵的医疗费用并没有带来更加优越的疗效，其成本-效益比差，个体化医疗针对的是一小部分特定的人群，投入大量研究资金，无法造福于整个人群。

本文7个疑问目前看似无解，但至少值得临床肿瘤学家们深思的是制定肿瘤个体化治疗方案时，应当权衡符合社会伦理和自然法则的“利与弊”。