德国维尔茨堡大学多发性硬化症门诊Mathias Buttmann的一项研究显示，对于采用米托蒽醌治疗多发性硬化症（MS）的患者而言，其结直肠癌的患病风险升高。（Neurology. 2016年5月11日在线版）

Buttmann指出，对于那些快速恶化再次进展的MS患者，目前没有其他确切的治疗选择，合成的蒽醌类药物是治疗此类MS患者唯一被认可的药物，因此，米托蒽醌仍然是非常获益的药物。

继发恶性肿瘤类型

该研究回顾性分析了1994~2007年在Buttmann所在医院的MS中心接受米托蒽醌治疗后的患者，探讨继发恶性肿瘤的情况。研究随访了676例接受米托蒽醌治疗MS患者，其中有37例（5.5%）被证实在使用米托蒽醌治疗后患有恶性肿瘤，其中乳腺癌9例、结直肠癌7例、急性粒细胞白血病（AML）4例，多形性胶质母细胞瘤、肺癌、胰腺癌、前列腺癌各2例及其他9种恶性肿瘤各1例。

标化发病率

研究者通过计算标化发病率来分析米托蒽醌与恶性肿瘤发病率的关系，该标化发病率考虑了年龄、性别和发生年龄。恶性肿瘤的标化发病率为1.50（95%CI 1.05~2.08），其中AML的标化发病率为10.44（95% CI 3.39~24.36），从使用米托蒽醌到诊断AML的中位时间为35个月，4例AML患者经治疗后均达到完全缓解，随访结束（中位8.7年）时仍然存活。

结直肠癌的标化发病率为2.98（95%CI 1.20~6.14），中位诊断年龄为58岁，7例患者中有6例存在MS的二次进展。这些患者使用米托蒽醌的中位累积剂量为61 mg/m2，低于整组患者的中位剂量。7例患者中有1例使用过免疫抑制药物，可能增加结直肠癌风险。从米托蒽醌初始治疗到诊断为结直肠癌的中位间隔时间为74个月，且有3例患者死于肿瘤。

其他类型肿瘤的标化发病率没有增加。

所有患者中，55例（8.1%）死亡，其中12例死于恶性肿瘤，43例死于其他原因，包括细菌感染、多发性硬化症引起的呼吸衰竭、自杀及急性心力衰竭。

进一步分析表明，米托蒽醌初始使用时患者高龄是危险因素；而该药物的累积剂量（>75mg/m2 vs. 75mg/m2 vs. <75mg/m2），其他免疫抑制药物的应用，以及患者性别对恶性肿瘤发病风险无影响。

研究结果没有特别惊讶

Buttmann表示，对此研究结果并不感到惊讶，既往研究报道过一些免疫抑制剂可能增加患恶性肿瘤的风险，但米托蒽醌增强患癌风险的机制不明。米托蒽醌是一种DNA插入药物，也是一种强效的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，可以引起DNA链的断裂、抑制DNA修复。它的这种机制，一方面可以达到人们预期的免疫抑制效果，但另一方面，此机制似乎又增加了恶性肿瘤的风险。

Buttmann指出，米托蒽醌并不是唯一的致癌相关药物。美国FDA提醒人单克隆抗CD52抗体阿伦珠单抗会增加患甲状腺癌，黑色素瘤及淋巴组织增殖性疾病的风险。

口服鞘氨醇-1-磷酸酯受体调节剂芬戈莫德会增加患皮肤基底细胞瘤的风险，但这两种药物致癌风险很可能低于米托蒽醌。

在其他研究中，除了发现MS患者应用米托蒽醌会增加AML风险外，未发现其他肿瘤发病风险有增加。Buttmann解释：“其中部分研究可能更注重药物的安全性而没有特别关注致癌性，部分研究分析的数据来自患者登记，因此这两种做法都可能遗漏那些药物致癌的患者。”

基于以上研究结果，Buttmann除了建议MS患者警惕AML的患病风险外，还告知患者注意结直肠癌的发病风险。因为当MS患者得知自己可能存在患结直肠癌高风险时，会更认真地接受一些筛查，但并不会停用米托蒽醌。

当被问及高危的MS患者治疗前是否应该行结肠镜检查时，Buttmann认为，米托蒽醌治疗后患结直肠癌的风险存在，但是太低，尚不至于推荐特殊的有创性措施。他认为坚持结直肠癌筛查的一般指南即可。

米托蒽醌的使用明显减少

马里兰大学医学院退休教授兼退伍军人管理部MS中心Christopher T. Bever Jr对该研究结果的评论道：由于米托蒽醌有致癌风险，他的研究已经证实米托蒽醌的使用明显减少，至少在退伍军人中是如此。目前没有新的患者使用米托蒽醌，而他自己也有8~10年没有给MS患者开过这个药了。由于米托蒽醌还具有心脏毒性，一些患者停药几年后会出现心力衰竭；加之米托蒽醌已被证实有致白血病风险，许多临床医生已经弃用米托蒽醌。

（编译 廖全 审校 项晓军 熊建萍）