日本庆应大学医学院的Yasuo Hamamoto等报告的一项开放的多中心Ⅱ期研究显示，Nivolumab治疗食管鳞癌患者显示出了乐观的疗效以及可控的耐受性。Nivolumab也许可作为一种潜在的新的治疗方式用于既往治疗失败的进展期食管鳞癌患者。(Lancet Oncol. 2017年3月14日在线版)

Nivolumab是一种IgG4的人源化的单克隆抗体，抑制活化的T细胞上的程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)。该研究评价了Nivolumab对耐药的食管癌患者的安全性和有效性。

符合该研究的入组条件的患者为进展期的食管鳞癌、食管腺鳞癌以及食管腺癌患者，同时对既往氟尿嘧啶类、铂类和紫衫类药物为基础的化疗方案治疗失败或无法耐受。患者接受3 mg/kg的Nivolumab静脉给药，每2周一次，6周为一个周期。主要研究终点是根据RECIST v1.1标准进行中心评估的客观缓解率(患者最佳缓解达到完全缓解或部分缓解的比例)。不良事件和治疗相关不良事件(定义为不能排除与Nivolumab治疗相关的不良事件)在整个研究过程中被密切监测。对至少接受过一次Nivolumab治疗的患者进行安全性分析，对至少接受过一次Nivolumab并且至少接受过一次中心评估的患者进行有效性评估。本临床研究已在clinicaltrials.jp上进行注册，编号为ONO-4538-07/JapicCTI-No.142422。患者随访还在进行中。

2014年2月25日至2014年11月14日，共有65例患者入组，均为食管鳞癌患者。其中64例患者接收了主要研究终点评估，1例患者因为多原发肿瘤被排除。所有患者均进行了安全性评价。中位随访时间为10.8个月(IQR 4.9~14.3个月)。64例患者中有11例(17%，95%CI 10%~28%)患者经中心评估达到了完全缓解或部分缓解。最常见的3/4级不良事件主要为4级的呼吸困难和低钠血症(各发生1例，2%)，3级的肺部感染(5例，8%)，3级的食欲下降(2例，3%)，3级的血肌酐磷酸激酶升高(2例，3%)以及3级的脱水(2例，3%)。严重不良事件主要为肺部感染(4例，6%)，脱水(2例，3%)，间质性肺病(2例，3%)以及低钠血症、呼吸困难、疲乏、肝功能异常、腹泻、胆道狭窄、胃肠炎、肺炎、水肿和背痛(以上各1例)。没有发生治疗相关性死亡。

(编译 胡华斌 审校 林锋)

中山大学附属第六医院 邓艳红教授述评：

以PD-1抗体为代表的免疫靶向治疗在不少实体瘤中获得突破性疗效，目前已经在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤等瘤种获得适应证，正在进行中的研究超过1000项，预计未来将获得更多的适应证。食管鳞癌的恶性程度非常高，对化疗药物的耐药发展得很快，晚期患者的中位生存时间在9个月左右，且治疗进步非常慢，到目前为止仍无任何分子靶向药物治疗这个疾病有效，那么免疫靶向治疗是否有可能打破这个药物治疗的瓶颈?该研究是第一个专门探索PD-1抗体Nivolumab单药在食管鳞癌中疗效的研究，共纳入64例对多药耐药的食管鳞癌患者，有效率达17%，中位生存时间10.8个月，而且不良反应事件发生率与既往Nivolumab在其他瘤种中的结果相当，初步看到了免疫靶向治疗对食管鳞癌患者的疗效和安全性，Ⅲ期随机对照临床研究正在进行中。

除以上希望外，这个研究还有几个引起笔者关注之处。其一，题目与纳入标准不符：题目是鳞癌的研究，在入组的时候还可以纳入腺癌和腺鳞癌(尽管最终成功入组的患者均为鳞癌)，假如笔者是研究者将不会把腺癌作为可入组的潜在病例，该研究由于只包括了颈段和胸段的食管癌，因此最终没有纳入腺癌的患者。这个问题之所以很重要，是因为西方国家的食管鳞癌非常罕见，发病率不到十万分之一，因此在西方国家的食管癌研究很多时候是食管胃结合部的腺癌。食管癌的指南很多时候也参照胃食管结合部腺癌的研究，这种情况下，通常会给读指南的医务工作者造成混淆和误会，也让指南不具备可参考性。而这个研究专门研究鳞癌本身就是一个很大的特点，如果入组的时候也只纳入鳞癌才不至于出现鳞癌患者不够需要用腺癌患者来充数的错觉，以及延续西方国家对这个疾病的研究的混淆。笔者一直认为，食管癌的临床研究应该将鳞癌和腺癌区别对待，遗憾的是这个研究的后续Ⅲ期研究仍然没有把病理分型作为一个重要的参数。

其次，RECIST的标准是否合适用于免疫治疗的疗效评价：总体有效率17%，肿瘤完全缓解(CR)的患者占2%，疾病控制率为42%，中位无进展时间(PFS)只有1.5个月，而中位总生存达10.8个月。如果从PFS来看，这不是一个非常有效的药物，疾病控制的时间很短;而从总生存来看，数值上超过了一线治疗的患者，是疗效相当好的药物，因此RECIST标准在免疫治疗中的适用性越来越受到质疑，采用免疫RECIST(iRECIST)标准(需要复核一次)显著优于RECIST标准，疾病控制率达60%，PFS为2.9个月，不过笔者认为iRECIST标准可能还会低估免疫治疗的疗效，指导免疫治疗是否应该继续的短期有效评估免疫治疗疗效的标准亟待建立。

再次，Nivolumab治疗的毒性问题仍需关注。在这个研究中，严重不良事件的发生率为28%，超过20%的患者因为毒性而中断治疗，这个比例还是比较高的。可以想象，如果中断治疗的比例更低一些，可能总生存期还能得到进一步的延长。因此，Nivolumab甚至包括其他PD-1通路的药物的最佳剂量、剂量和毒性、以及剂量和疗效之间的关系仍需探索。

综上所述，这个研究燃起了免疫靶向治疗食管鳞癌的希望。食管鳞癌是一个有东方特色的恶性肿瘤，全球指南均缺乏大样本数据。在我国的发病率排第五位，患者数量众多，相信在不久的将来，中国的数据将为改写指南提供强有力的证据。