2018年4月20日至24日，第37届欧洲放射治疗与肿瘤学会(ESTRO)年会在西班牙巴塞罗那召开。ESTRO作为欧洲放射肿瘤领域最具影响力和代表性的盛会之一，每届会议均汇聚国际放射治疗领域的顶级学者，发布并探讨肿瘤放射治疗的前沿进展和热点问题。

今年大会的主旨是：Innovation for Value and Access，意在突出放射肿瘤学作为一个日新月异的创新性学科，它的不断革新不仅对我们治疗的价值产生了积极的影响，还可以促使我们运用技术(如自动化、人工智能)和生物学原理(如放疗分割方式、放疗免疫机制)造福越来越多的患者。

上：复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心团队在ESTRO会场合影

下：左：欧丹医生口头发言 中：胡冉医生壁报交流 右：杨望医生壁报交流

在本届ESTRO年会上，复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心共有4项研究被收录，其中1项口头报告，3项壁报交流。分别为欧丹医师/陶运淦教授《肿瘤相关巨噬细胞和HLA Ⅰ类分子在头颈部鳞癌中的预后价值研究》(口头报告),章真教授/杨望《胃癌D2根治术后区域淋巴结复发模式及其对放疗靶区设计的意义》(壁报交流)，章真教授/胡冉《局部晚期T4胃癌治疗模式探讨》(壁报交流)，何霞云教授/欧丹《中性粒细胞/淋巴细胞比值动态变化在鼻咽癌中的预后价值研究》(电子壁报交流)。在科主任章真教授的带领下，本中心共4名代表参会交流学习，收获颇丰。同时上述学术研究成果在ESTRO会议交流中得到高度关注和好评，展现了中国学者的风采，充分显现出我院放射治疗研究取得的优秀成绩，提高了复旦大学附属肿瘤医院在欧洲以及国际肿瘤放射治疗领域的学术影响力和知名度，是对本中心及医院近几年来重视国际科研合作、注重青年人才交流培养、消化吸收融合的最大肯定。

头颈部肿瘤研究进展

本次ESTRO大会，头颈部肿瘤的主要议题体现在以下几个方面：人乳头状瘤病毒相关(HPV阳性)口咽癌的预后相关因素、降低强度治疗方案的探索和复发/转移性头颈部鳞癌免疫治疗进展。

HPV阳性口咽癌降低治疗强度的探索

现阶段，头颈部鳞癌患者根据病因分为两大类，即烟酒相关和人乳头状瘤病毒(HPV)相关头颈部鳞癌。虽然在世界范围内头颈部鳞癌的发病率在过去十年有所下降，但口咽癌的发病率却明显上升，其中高达80%的口咽癌归因于HPV感染。HPV阳性口咽癌多见于白人、年轻男性，性生活习惯是一项非常重要的特征。

HPV相关头颈部鳞癌，尤其是HPV阳性口咽癌在分子生物学、肿瘤发生和预后等方面均有其特异性，与HPV阴性患者相比，尽管HPV阳性患者通常淋巴结转移更常见，病期相对较晚，但肿瘤控制和总生存均有显著优势。

目前，对于口咽癌同期放化疗的方案，NCCN指南(2017版)推荐为PTV-G 70 Gy/35Fx同期联合大剂量顺铂化疗为首选方案。基于HPV阳性口咽癌的良好预后，越来越多的研究开始寻找安全的降低强度的治疗方案，期望在保证疗效的同时，降低毒性，提高患者生活质量。

本次会议上来自美国北卡罗来纳大学的一项前瞻性Ⅱ期研究，尝试降低低危HPV阳性口咽癌患者的放化疗强度。研究入组标准为： T0-T3,N0-N2c,M0;HPV或p16阳性;无吸烟史或仅有远期吸烟史。治疗方案为调强放疗总剂量60 Gy/30 Fx，同期系统性治疗方案为每周顺铂30 mg/m2(或第二选择西妥昔单抗)。T0-T2N0-1患者仅接受单纯放疗，其余患者接受同期放化疗。所有患者在治疗结束10~12周行PET/CT决定是否需要后续颈清扫术。

研究共纳入113例口咽癌患者，其中82例患者随访期长于1年。44%患者的HPV和p16均阳性，56% HPV阴性/未知p16阳性;吸烟状况如下：49%患者从不吸烟，35%≤10包年，16%> 10包年。治疗后PET/CT显示的完全缓解率在原发部位为97%，颈部为81%。8例患者行计划性颈清扫术，其中1例患者病理残留。2年PFS、LC、RC、DMFS、CSS和OS率分别为：93%，98%，99%，95%，96%和95%。16例患者接受单纯放疗，至最后随访期疾病均控制良好。

平均治疗前和治疗后1年EORTC生活质量评分分别为：总生活质量79/82分(得分低生活质量差)，吞咽功能8/12分(得分高生活质量差)，口干15/55分(得分高生活质量差)和唾液粘稠10/33分(得分高生活质量差)。39%的患者需要鼻饲管(非永久性)，中位期为10.5周(3~42周)。平均治疗前和治疗后1年，PRO-CTCAE评分(0~4分，得分高生活质量差)分别为：吞咽功能0.5/0.9分和口干0.5/1.6分。无≥3级晚期不良反应。

因此，该研究的结论是，对于低危的HPV阳性口咽癌，降低强度的同期放化疗方案不仅取得了令人满意的生存结果，且与标准治疗方案相比，很好地保护了患者的生活质量。但是仍然需要进一步的长期随访结果。

在成熟的前瞻性Ⅲ期临床试验结果出来之前，目前对于临床试验以外的HPV阳性口咽癌，不应降低治疗强度，与此同时，需要更多进一步研究来提高我们对HPV阳性口咽癌这一特殊亚型的潜在生物学特性的理解，以及更多新的标志物来指导个体化的精确治疗。在本届ESTRO会议上，头颈部肿瘤研究的其中一个热点即是对于新的预后标志物的探索。

HPV阳性头颈部鳞癌的预后因素研究

随着近来免疫治疗革命性的进步，肿瘤微环境(TME)在肿瘤发生、发展中的重要性逐渐被认识，TME中的各种免疫细胞组成一个复杂的网络，互相传递信号并产生影响。

在去年的ESTRO会议上，复旦大学附属肿瘤医院的欧丹医生即做了关于探讨CD8+、FoxP3+肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1 表达在接受放疗同期联合顺铂(CRT)或西妥昔单抗(BRT)治疗的头颈部鳞癌(HNSCC)患者中的预后价值和预测价值的口头报告。

研究结果显示高密度CD8+T细胞是头颈部鳞癌患者独立的良好预后因素;CD8、FoxP3、PD-L1三个标志物与HPV/p16状态相结合，可以进行更准确的预后预测;同时为患者治疗方案的选择(顺铂vs.西妥昔单抗)提供参考信息。

今年，欧丹医生的头颈部鳞癌预后免疫标志物系列研究再次被ESTRO接收作为口头报告，对95例接受CRT或BRT治疗的头颈部鳞癌患者治疗前的肿瘤病理组织进行免疫组化检测，结果显示经多因素分析，尽管肿瘤相关巨噬细胞密度和HLA Ⅰ类分子表达不是HNSCC的独立预后因素，但是上皮内巨噬细胞(IEMD)可能在HPV/p16阳性和阴性患者中发挥着不同的作用：p16阳性患者中，高IEMD预后优于低IEMD患者(5年PFS：81.2% vs.25.0%,P<0.001)，而在p16阴性患者中，两组PFS无统计学差异(5年PFS: 39.0% vs.37.3%,P=0.59)。

而在根据治疗方案进行的亚组分析中，接受CRT治疗的肿瘤基质中CD163 +巨噬细胞(M2)低密度患者的5年PFS与接受BRT治疗患者相比显著提高(54.5% vs.36.1%，P=0.03)，而在肿瘤基质M2高密度患者中，两个治疗组患者之间PFS无显著差异(50.3% vs 42.9%, P=0.67)。

无独有偶，德国癌症中心(DKTK)类似的多中心回顾性研究也在本次大会上作为Highlights of proffered papers做了报告。这项研究使用免疫组化方法检测了两组HNSCC患者(包括口腔癌、口咽癌、下咽癌)肿瘤活检或手术病理组织的免疫微环境组成：肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞和PD1/PD-L1轴标志物(CD3，CD4，CD8，FOXP3，CD163，CD68，CD11b，CD56和PD1/PD-L1表达)，探索它们的预后价值;两组患者接受根治性放疗或术后辅助化放疗。

分别有110例患者在法兰克福单中心接受根治性CRT，155例患者在DKTK的8个合作中心接受术后辅助CRT。所有患者在2004年至2012年间接受术后放疗DT60-66 Gy，或根治性放疗DT70-72 Gy同期联合铂类为基础的化疗。

结果显示，高密度CD3+和CD8+细胞在两组患者中均与OS显著提高相关。CD163+(“M2”)巨噬细胞在根治性CRT组患者中与不良预后相关，而PD-L1表达在术后CRT组患者中提示预后良好。PD1/PD-L1阳性与CD3/CD8+细胞杀伤性T细胞高密度相关(P<0.001)。淋巴细胞浸润以及PD1/PD-L1表达在口咽癌(P=0.001)和HPV-DNA/p16阳性肿瘤(P<0.001)中更常见。此外，术后治疗组中CD56+自然杀伤细胞高密度与OS显著改善相关(P<0.0001)。

以上结果提示我们肿瘤免疫微环境中的标志物可以用于指导头颈部鳞癌的个体化精确治疗，当然，由于研究样本量均有限，研究结果仍需进一步扩大样本量以及外部独立验证。

头颈部鳞癌免疫治疗

在今年的ESTRO大会上获得Jens Overgaard Legacy Award的比利时鲁汶天主教大学、圣-卢克大学附属医院的Vincent Grégoire教授对头颈部鳞癌的免疫治疗进展及其潜在机制做了报告。

近年来，免疫系统功能障碍在HNSCC发生和发展中的重要作用逐渐被认识，HLA class Ⅰ分子下调、T细胞耐受、细胞因子抑制及PD-1/PD-L1表达增加，均能破坏宿主免疫。免疫检查点抑制剂 CTLA-4抗体(如ipilimumab)、PD-1抗体(如nivolumab和Pembrolizumab)、PD-L1抗体(avelumab)在复发转移性头颈部鳞癌中的临床试验也在如火如荼地进行。而各个座无虚席的免疫相关研究分会场外的大排长龙也成为了本次大会的一道特殊风景线。

在入组361例铂类难治复发或转移性(R/M)HNSCC患者的随机Ⅲ期CheckMate-141研究中，二线治疗Nivolumab对比标准治疗方案(西妥昔单抗/甲氨蝶呤/多西他赛)，Nivolumab不但改善了肿瘤缓解率(RR)(13.3% vs 5.8%)，且显著延长中位总生存期(7.5个月 vs 5.1个月，P=0.01);Nivolumab组1年OS为36%，对照组为16.6%。同时毒性显著降低，Nivolumab组3~4级毒性反应比例为13.1%，对照组35.1%，患者生活质量提高。

而就在ESTRO年会前一天刚刚结束的2018美国癌症研究协会(AACR)年会上，CheckMate-141的更新研究结果进一步显示，Nivolumab的2年OS率为16.9%(95%CI 12.4%~22.0%)，对照组为6%(95%CI 2.7%~11.3%)。Nivolumab显著改善OS。Nivolumab组的中位OS为7.7个月(95%CI 5.7~8.8个月)，对照组为5.1个月(95%CI 4.0~6.2个月)，并且无论PD-L1表达阳性或阴性的亚组，生存优势均显著存在。

而尽管类似的KEYNOTE-040研究的主要研究终点OS未达到统计学差异，中位生存时间Pembrolizumab组对比标准治疗组(8.4个月 vs.7.1个月,HR=0.81，95%CI 0.66~0.99,P=0.02),然而在毒性方面，Pembrolizumab优于标准治疗，而这对于预后不佳的R/M铂类难治性HNSCC患者的治疗决策而言是一个重要的考虑因素。同时，亚组分析显示PD-L1阳性得分≥1%，特别是≥50%的患者，接受Pembrolizumab治疗疗效提高，中位OS和1年总生存改善显著。

以上鼓舞人心的研究数据也促使了一系列转移或复发性头颈部鳞癌的免疫检查点抑制剂药物的临床试验。与此同时，一些临床前研究也已经发现了放疗与抗PD-1或PD-L1之间潜在的协同作用。放疗触发肿瘤细胞表面的PD-L1上调并增加损伤相关分子模式(DAMP)例如钙网蛋白、ATP、HMGB1和细胞因子等的释放。在与树突细胞上的相应受体结合后，这些DAMP促进肿瘤抗原的摄取、加工以及它们向初始CD8 + T细胞的呈递。

以下是目前正在进行的头颈部鳞癌中一些大型的免疫阻断剂单药或联合放疗(±化疗或靶向治疗)的研究。同时，Grégoire教授也强调，免疫治疗与放疗的联合或者协同也并非适合所有患者的方法，还需要更多生物分子机制引导的临床研究，来指导我们为患者“量体裁衣”。

直肠癌研究进展

NAR评分可作为DFS的替代终点

NAR是一个基于肿瘤降期以及ypTN分期的评分，于2011年由Velentini提出，可用于直肠癌新辅助治疗疗效评价，但未经过更多大型临床研究的证实。因此该研究旨在Ⅲ期CAO/ARO/AIO-04研究中证实NAR评分是否可以作为临床研究的替代终点。

结果显示，满足Prentice的4项标准：1.治疗干预对DFS有显著效果(P=0.034);2.治疗干预对NAR评分显著降低(P=0.034);3.NAR评分与DFS间有明显联系(P<0.001);4.NAR评分能影响不同治疗策略下的DFS(P<0.001)。因此，NAR评分可以作为DFS的一个替代终点，用以评估新辅助治疗下的疗效评价。

探索直肠癌转移高危患者的最佳治疗策略的一项Ⅱ期临床研究：KIR研究

该研究入组了N+，CRM+，EMVI+的高危直肠癌患者，研究者对比了术前6周期化疗-HDRBT-手术-术后6周期化疗以及HDRBT-手术-术后化疗组。结果显示，97%患者完成了高剂量率腔内照射，而新辅助化疗组安全性及依从性更佳。两组间pCR率、局部复发及DFS均无显著性差异。

荷兰结直肠外科协作组(DCRA)一项回顾性研究

该研究一共入组了荷兰2007~2017年接受放化疗和手术的直肠癌患者7029人，排除了未接受标准TME手术或接受了其他额外治疗的患者381人，再排除没有放疗起始时间或间隔期小于3周大于20周的患者960人，最终有5688人入组此研究。

新辅助放化疗具体实施为45~50 Gy/25次/5周+口服卡培他滨825~1000 mg/m2 bid。手术方式为TME，包括LAR、APR和Hartmann。新辅助放化疗与手术间隔分为3~7周(18%)、8~10周(43%)、11~13周(29%)和14~20周(10%)。

结果显示，与最常用的8~10周间隔期相比，3~7周间隔期仅轻度降低了术后并发症的风险;11~13周间隔期并未增加术后并发症或者不完全切除的风险;14~20周仅轻度增加了外科手术并发症的风险。

在局部进展期直肠癌中短程放疗vs 放化疗的病理完全缓解

对局部进展期直肠癌(LARC)患者除了常规放化疗外，是否有其他不良反应更小的治疗可供选择，例如短程放疗(SCRT)尚不清楚。对LARC患者短程放疗后等待的病理完全缓解率是怎样的呢? 此研究的目的是比较局部进展期直肠癌患者接受短程放疗后等待(SCRT-delay)与常规放化疗的病理完全缓解率。

此研究入组了荷兰癌症注册中心(NCR)2008~2014年的cT2N2M0 、cT3N1-2M0和cT4Nany M0的患者，常规放化疗为45~50 Gy/25Fx+卡培他滨825 mg/m2 bid，SCRT为25 Gy/5次，手术时间为新辅助治疗完成后大于4周，主要结局指标是pCR(ypT0N0)。结果显示SCRT-delay组vs CRT组的pCR率为6.4% vs 16.2%(P<0.001)。

长程放疗vs短程放疗之争

新辅助放化疗联合TME手术时目前进展期直肠癌的标准治疗方案。而新辅助放疗有两种常用方式，即常规分割长程放疗(45~50.4 Gy/25~28Fx)后延期手术，以及大分割短程放疗(25 Gy/5次)+立即/延期手术。两种方式各有利弊，2018年ESTRO会议上对此进行了一系列争论及探讨。

来自荷兰的Femke教授支持5*5 Gy短程放疗，认为“少即是多”，短程放疗缩短了术前治疗时间，同时延期手术可以有更多时间等待肿瘤退缩。此外，虽然总剂量不及标准长程放疗，但将时间因素纳入考虑后，生物学剂量相似。

就疗效而言，包括荷兰研究、TROG研究及Lithuanian研究在内的三项大型研究分别对比了5*5 Gy短程放疗及传统长程放疗，结果显示，短程放疗组的急性毒性反应更小，而在局控、总生存、保肛率、手术并发症、晚期毒性等方面两组均无显著差异。尽管长程放疗组的pCR率明显高于短程放疗组，但其原因可能是短程放疗组的手术间隔期更短，降期时间更少，可通过延长放疗后至手术的间隔时间弥补其缺陷。

同样的，Corrie教授也同意短程放疗优于长程放疗，并详细阐述了短程放疗的优势，包括新辅助治疗在可切除直肠癌患者中的优势、在老年或不耐受手术患者中的优势、局部进展期患者中联合化疗的优势、寡转移患者的优势、姑息治疗中的优势以及可能的放疗联合免疫治疗中的优势。

而Maria教授则认为，长程放疗更具优势，能够降低CRM+率，进而提高局控及生存，此外，降期后对功能保留及提高生活质量有获益。Maria教授对如何进一步提高长程放疗的获益进行了归纳：1.通过外照射、外照射+内照射等方法提高剂量，继而增加pCR率;2.增加同步化疗，提高局控及生存，或通过全新辅助治疗等策略提高治疗完成率;3.调整放疗后至手术的间隔时间。总而言之，就患者生存时间及生活质量而言，标准长程放疗对比短程放疗均有获益。

最后，Claus教授总结了各方证据，建议根据患者不同危险因素决定个体化治疗方案。对于低危患者(T1-2N0，T3<5 t3="">5 mm，N1，MRF-)，可考虑短程放疗+立即手术、短程放疗+延期手术(Stockholm Ⅲ)或术前新辅助放化疗;高危患者(T4，N2,MRF+，EMVI+)，可选择术前新辅助放化疗或短程放疗+全身化疗+延期手术(波兰Ⅱ期，RAPIDO);可根治的寡转移患者可选择术前短程放疗+全身化疗+延期手术。

寡转移治疗研究进展

在转移疾病中，寡转移的治疗越来越成为近年来人们的关注热点，而在本次大会上，寡转移治疗研究分会场也是异常火爆，成为免疫治疗以外的另一个“一座难求”的分会场。中枢神经系统寡转移从2004年Andrews等人的WBRT+/-SRS，2010年Kocher等人的SRS+/-WBRT到2017年Mahajan等的手术切除+/-SRS研究和Brown等的手术切除+SRS vs WBRT的研究，这些研究是SRS在脑转移治疗中应用的早期证据。现在，大家逐渐将寡转移的治疗推广到肺、肝、椎体转移等。

Michael T. Milano等在2011年发表了一篇SBRT治疗寡转移的研究，研究入组了121例患者，原发肿瘤包括乳腺癌、结直肠癌等，转移部位包括肺、肝、骨、淋巴结等，转移数量1~5个，器官数量1~3个。随后，关于寡转移的研究陆续发表。

Iyengar等于2017年在JAMA Oncology上发表了一项非小细胞肺癌寡转移接受局部病灶放疗的Ⅱ期随机临床试验。研究显示接受放疗的患者有更好的PFS和不同的治疗失败模式。现在有多项寡转移的Ⅱ/Ⅲ期临床试验正在进行，让我们期待这些试验结果的报导。

德国的DEGRO组织登记了来自27个中心超过1000例患者大于1500个转移的肺和肝SBRT的病例。研究者们发现肿瘤的局部控制与剂量和时间相关。Kroeze等于2016年发表的文章显示寡转移治疗的4/5级毒性反应发生率低，大多数毒性反应发生在EGFR-,BRAF-或者VEGF-的人群中。然而，仍然缺乏大的前瞻性数据来对治疗安全性进行评估。未来，我们需要更多的关于寡转移的生物分子特征的研究，为了监测治疗探索预测和预后的生物标志物的研究，根据不同的肿瘤选择治疗剂量和病人的研究。

SBRT作为寡转移的治疗方式，具体实施的方法差异很大。放射治疗的流程包括固定、运动管理、图像采集、治疗计划和治疗实施。固定是为了尽可能的减小摆位误差，包括每一次照射期间的误差和不同照射之间的误差。以脊柱为例，不同的研究认为不同的固定方式是更佳的，Gerlich等认为全身固定为佳，Li等认为简单固定为好。对此，固定方式并没有一致的标准。运动管理是为了减少照射体积，使靶区外的组织免于受到照射，方法包括腹部压迫、主动呼吸控制、被动呼吸门控、运动跟踪等。治疗计划是为了使适形性更好、剂量梯度更加陡峭、限制正常组织剂量。RTOG 0915推荐的处方是PD(处方剂量)=D95%PTV，等剂量PD≥60%并≤90%Dmax,CI(一致性)=VPD/VPTV,GI(剂量梯度)=V50%PD/VPD，正常组织限量是Dmax2cm/PD。

随着技术的进步与机器的革新，VMAT可以减少50%~70%的治疗时间并且计划质量更优，而无扁率滤波器(FFF)甚至可以进一步减少治疗时间。然而，对于放疗的质量，人为因素较计划和治疗实施技术有更大的影响。治疗实施推荐IGRT，具体为在每次治疗前后的CBCT，然而它面临的问题一是CBCT可见度受到限制，需要相对大的PTV边缘;问题二是每天患者的解剖可能在发生变化，而SBRT单次照射剂量很大，正常组织可能受到大剂量照射，安全性有待提高。

那么，最近国内火热的质子治疗在寡转移中的应用如何呢?在决定采取何种治疗方式时，我们往往需要综合多方面进行考虑权衡，包括患者的生活质量、并发症、生存、局控、花费和发病率。质子治疗有其优缺点：优点有高精度治疗和正常组织低剂量，缺点是更差的抗变换性、技术限制、物理限制和花费更高。

此外医生关注的重点是质子治疗可以提高肿瘤的局控率，减少并发症风险吗?现阶段，用质子实施的SRT和SBRT研究较少。基于质子的SRT和SBRT可以减少并发症的风险，仅仅在某些时候优于基于光子的SRT和SBRT，但是仍然缺乏有力的数据予以支持。在未来，技术的进步或者会改变SRT和SBRT的实施方式。让我们静待技术的革新对医学的影响。