山东大学附属山东省肿瘤医院 张健

今年ASTRO年会非小细胞肺癌(NSCLC)放疗方面热点集中在局部晚期/晚期NSCLC放疗与免疫治疗的联合与模式优化、早期NSCLC SBRT/SABR大分割放疗模式优化与辅助系统治疗、寡转移灶的局部巩固治疗和大分割放疗后心脏及肺脏毒副作用方面，下文呈现具体研究内容。

一、可能改变临床策略的两项重磅LBA研究

局部巩固治疗或改善一线后无进展寡转移者总生存

美国MD Anderson癌症中心Gomez等曾观察到局部巩固治疗(LCT)改善一线系统治疗后无进展的寡转移性NSCLC患者的无进展生存期(PFS)，研究结果已于2016年发表。本届年会上报告了最终分析结果，包括次要终点总生存(OS)的成熟结果(摘要号 LBA3)。

本研究患者来自三个机构并符合入组标准：(1)Ⅳ期NSCLC;(2)≤3个转移病灶;(3)ECOG PS评分≤2分;(4)标准一线系统治疗后无进展。

患者以1︰1比例随机分入标准维持治疗/观察组(MT/O组)与LCT组，LCT组定义为MT/O后放射或手术治疗所有残留的活性病灶。

入组49例患者后，MD Anderson数据与安全监察委员会由于PFS获益提前关闭试验(结果已于中位随访时间为12.4个月时报道)。最后1例生存患者截尾数据显示，中位随访38.8个月。PFS获益持久(14.2个月 vs. 4.4个月)。延长随访证实了LCT的OS获益(41.2个月 vs. 17.0个月)。未观察到额外≥3级毒性事件。出现新病变的中位时间LCT组为14.2个月，MT/O组为6.0个月。

该研究是第一项显示一线系统治疗后无进展的寡转移性NSCLC患者经局部巩固治疗有OS获益的随机临床研究。正在进行的Ⅱ/Ⅲ期试验将继续评估LCT的影响，并加入新的治疗如免疫治疗和靶向治疗。

Ⅲ期NSCLC放化疗后用Durvalumab能改善OS

在全球开展的PACIFIC(NCT02125461)研究显示，Durvalumab与安慰剂相比，显著改善Ⅲ期不可切除同步放化疗(CRT)后无进展NSCLC患者的PFS，这是多年来该期疾病的第一次重大进展，今年年会呈现了该研究次要终点OS结果(摘要号 LBA10)。

研究入组WHO PS 0~1分、接受≥2个周期铂类为基础CRT的NSCLC患者，随机分组CRT后1~42天给予Durvalumab(10 mg/kg iv，q2w)或安慰剂达12个月。

结果显示，713例患者随机分组，Durvalumab组473例，安慰剂组236例。截至2018年3月22日，中位随访25.2个月。停药后，Durvalumab组和安慰剂组分别有41.0%和54.0%的患者接受了后续抗肿瘤治疗，分别有8.0%和22.4%的患者接受了其他免疫治疗。

Durvalumab显著改善OS(未达到 vs. 28.7个月，HR=0.68，P=0.00251)，所有预定亚组中皆有改善。更新的PFS结果保持相似(17.2个月 vs. 5.6个月)。次要终点包括至死亡或远处转移时间、PFS2、至下次治疗时间和至二次后续治疗或死亡时间均有改善。3/4级不良事件(AE)发生率分别为30.5%和26.1%，停药比例分别为15.4%和9.8%，未发现新的安全信号;任何等级(3~4级)肺炎/放射性肺炎发生率分别为33.9%(3.6%)和24.8%(3.0%)。

该研究显示，Durvalumab对OS的显著改善既有统计学意义也有临床意义，也得到了次要终点PFS2等结果的支持。研究结果为标准治疗后给予Durvalumab治疗提供了令人信服的证据。

二、口头报告中放疗联合免疫治疗仍为热点

抗PD-1治疗已被证实提高NSCLC患者OS率。在晚期/转移性NSCLC中，许多患者在疾病过程中接受了抗PD-1药物和放疗联合治疗。今年年会上报告了不同放疗分割模式、不同联合方式、不同免疫检查点药物及联合治疗毒副作用等方面内容。

SBRT联合帕博利珠单抗Ⅰ期前瞻性试验结果

临床前模型证实，免疫检查点抑制剂和放射治疗的协同作用增强抗肿瘤免疫。研究者报告了Ⅰ/Ⅱ期前瞻性试验第一阶段的结果，旨在评估SBRT同步帕博利珠单抗的安全性和耐受性(摘要号 34)。

研究入组转移性NSCLC或黑色素瘤患者，有≥2个可测量病灶。接受过抗PD-1免疫治疗的患者，若按RECIST标准符合疾病进展，可纳入研究，患者在入组时接受SBRT治疗。初次免疫治疗患者接受帕博利珠单抗(200 mg，q3w)治疗至疾病进展，后接受SBRT;在SBRT后，患者接受帕博利珠单抗至疾病进展。

结果显示，该研究Ⅰ期部分24例患者(黑色素瘤5例，NSCLC 19例)。9例先前接受了抗PD-1治疗，入组时行SBRT治疗。15例接受了免疫治疗，在疾病进展和SBRT之前接受了平均8.3次帕博利珠单抗治疗。每组均行30 Gy/3 f放疗。

在SBRT后60天内未观察到剂量限制性毒性(DLT)。在60天DLT窗口期间或随后帕博利珠单抗治疗期间，发生了≥2级免疫相关非血液学AE(未见4~5级事件)。在SBRT后免疫治疗期间，5/24例发生免疫相关2~3级AE。接受SBRT后，患者继续接受帕博利珠单抗至疾病进展，平均时间为19.8周。

研究者对两组患者进行了30 Gy/3 f剂量提升放疗，未观察到DLT，联合治疗耐受性良好。初步疗效数据显示，将SBRT应用于患者疾病过程中有平均19.8周的持续缓解期。

放疗联合纳武单抗的安全性可接受

自CheckMate017和057研究结果公布以来，纳武单抗被认为是复发/难治性NSCLC二线治疗的标准治疗方法。在晚期/转移性NSCLC患者中，常规使用放射治疗，许多患者在疾病过程中接受纳武单抗和放射治疗。

法国研究者Lesueur等报告了大量NSCLC患者接受放疗和联合纳武单抗治疗的毒性和疗效数据(摘要号 36)。研究者回顾性地分析了三个法国医疗中心的转移性或难治性NSCLC患者数据，患者同时或在纳武单抗治疗前3个月至治疗后6个月给予放疗。

结果显示，共103例患者(144个颅内外照射病灶)，在62例患者中观察到AE，10%的患者发生3~4级AE。9例患者发生12种3~4级纳武单抗相关的AE。与纳武单抗治疗期间或之后接受放疗者相比，纳武单抗前接受放疗患者3~4级AE风险更高。

1年、2年OS率分别为49.3%和29.4%，1年、2年PFS率分别为18.8%和10.2%。在纳武单抗治疗之前或之后/期间何时加入放疗，均未显出更好的OS或PFS。发生纳武单抗相关AE的患者较未发生者在统计学上有更好的OS。

该研究显示，纳武单抗联合放疗未增加严重或意外毒性事件风险。姑息性放疗患者，在临床实践中应用该联合治疗是安全的。

三、早期及寡转移瘤的大分割放疗进展

SBRT有望成为T1N0M0期手术的替选

JCOG0403研究旨在评估可手术和不可手术T1N0M0期NSCLC患者行SBRT的安全性和有效性(摘要号 15)。在2015年发布了3年和5年的随访结果，会上报告了可手术患者10年随访的更新结果。

随访至2017年9月，中位OS为5.6年。3年、5年、10年OS率分别为76.5%、54.0%和23.8%。10年PFS、无局部进展生存和无事件生存率分别为19.1%、20.9%和13.7%。3年、5年、10年的局部控制率皆为85.4%。

到目前为止，共27例治疗失败，包括9例局部复发、11例区域淋巴结失败和11例远处转移。在6例3级AE患者中，胸痛1例，呼吸困难4例，缺氧1例，肺炎2例。未观察到4~5级AE。

该长期随访结果证实了以往结果的疗效和安全性。对于可手术的T1N0M0期NSCLC，SBRT有可能成为手术的替代选择，值得进一步评估。为进一步提高肿瘤控制，一项80%等剂量线的较大剂量随机Ⅲ期研究正在进行中(JCOG1408)。

手术对比SBRT改善cT1~2期老年患者的长期结局

已有几项配对分析比较了SBRT和手术的生存差异，但多数样本量小于100。为比较单一医疗中心同一组外科医生手术后和SBRT后的长期OS，研究者分析了2005~2015的癌症登记数据(摘要号 16)，cT1~2N0期疾病患者(≥65岁)初治行手术治疗或SBRT。

结果显示，共1244例cT1~2N0期NSCLC患者，774例≥65岁，其中508例行手术治疗，266例行SBRT治疗。中位年龄73岁，50%为男性，67%为T1期。中位随访60个月。单变量分析显示，年龄、性别、原发肺叶位置、组织学分级和治疗方式均与OS显著相关。手术者和SBRT者的中位OS分别为81个月和37个月，1年、3年和5年OS率分别为85% vs. 83%、70% vs. 50%和58% vs. 29%。

这项样本量最大的匹配分析表明，手术治疗老年患者的长期生存高于SBRT，与之前一些报告显示出相似的生存率，但尚需前瞻性随机研究验证。

“超中心”肺肿瘤，SBRT局控率高毒性大

SBRT治疗中心型肺肿瘤与更高的严重AE相关。最近的数据表明，具有“超中心”肿瘤的患者，即临近近端支气管树(PBT)或食管的具有特定高危特征的患者，特别容易发生严重并发症。

美国研究者Wang等评估了SBRT治疗上述高危肺肿瘤患者的毒性和疗效(摘要号 18)，回顾性分析了2008~2017年在单一机构接受SBRT治疗的所有中心型肺癌患者，确定高危病例(GTV邻接PBT，或PTV与食管或气管交叉)。分割方式为600 cGy/f，≤8次的患者被纳入研究。

结果显示，共65例患者符合标准，中位随访35.6个月。36例为原发性NSCLC，8例为局部复发性NSCLC，21例为肺转移瘤。处方剂量为60 Gy/8 f(14例)，50 Gy/5 f(25例)，45 Gy/5 f(25例)和40 Gy/5 f(1例)。

3级AE总发生率为18.5%，7例发生了可能与SBRT相关的致命并发症。在3例致命性肺出血患者中，PBT的最大点剂量为54.9 Gy、55.2 Gy和49.6 Gy(分割次数均为5次)，其中2例接受了贝伐珠单抗(时间上靠近SBRT)。

致命性肺炎/放射性肺炎患者均已患有COPD。仅1例用8次分割放疗的患者出现3级AE，所有其他≥3级AE发生在5次分割放疗的患者中。所有患者的2年和4年局部控制率分别为85.4%和70.5%。原发性NSCLC患者的2年和4年OS率分别为68.1%和26.6%。

研究表明，SBRT对这些患者的局部控制率很高，但严重或致命AE的发生率也很高，需要进一步确定SBRT与AE间的关系。

全身治疗联合SBRT改善早期患者的区域、远处和总体控制

早期NSCLC患者的SBRT局部控制虽好，但高达20%~30%的患者会出现区域失败(RF)和远处失败(DF)。虽然辅助全身治疗(ST)通常被推荐用于大肿块早期NSCLC的术后，但SBRT后是否ST仍缺乏证据支持。

美国研究者Kann等使用了一个多中心数据库来评估SBRT治疗的早期NSCLC患者中ST与生存结果间的相关性(摘要号 19)，纳入2006~2015年接受SBRT的经活检证实的T1~3N0M0期NSCLC患者。

结果显示，1328例患者被纳入分析，54例接受SBRT+ST。最常见的ST方案是含铂两药方案，其次是厄洛替尼、单药化疗或未知方案。与SBRT患者相比，SBRT+ST患者中位年龄较小、肿瘤较大、T分期较高。

与SBRT组相比，SBRT+ST组DF率(3.7% vs. 13.0%)和RF率(0 vs. 10.4%)显著降低，但局部失败(LF)率无差异(7.4% vs. 10.4%)。在多变量分析中，SBRT+ST与DF降低和总体失败显著相关，有改善PFS的趋势，但OS无改善。在肿瘤大小、T分期、体能状态、吸烟状态、组织学和年龄方面的倾向评分匹配后，SBRT+ST组降低DF、RF和总失败率。

该研究表明，尽管较大和较高分期肿瘤的比例增加，但接受SBRT联合辅助全身治疗的早期NSCLC患者的区域、远处和总体疾病控制均得到改善。

四、放疗毒性之心脏损伤

乳腺癌和霍奇金淋巴瘤患者胸部放疗与心脏毒性和死亡率的增加有关。然而，这种影响在NSCLC患者中尚未得到证实。

心脏剂量的重要性是否过高

最近研究表明心脏剂量和死亡率间存在相关性，但相关强度和最佳剂量预测因子尚不明确。

加拿大研究者Zhang等开展了一项系统评价和荟萃分析，以提供基于证据的NSCLC患者心脏剂量与死亡率之间的关系(摘要号 183)。根据PRISMA指南对MEDLINE(PubMed)和Embase数据库(2018年1月开始)进行检索。研究评估了NSCLC患者心脏剂量学因素，包括心脏事件、心脏相关死亡率和OS。

结果显示，22项研究包括6240例患者，共评估了214个心脏剂量测定参数(84个独特参数)作为心脏毒性或死亡的可能预测因子，每项研究评估了10个剂量因子的平均值。

评估的预测因子包括一般剂量测定因子(如平均和最大心脏剂量)，基于阈值剂量的因子(如心脏V5)，以及基于解剖结构或体积的剂量因子(如心房、心室)。最常分析的参数是平均心脏剂量(MHD)，心脏V5和V30。

对于OS，1/11项研究中的多变量分析显示V5有显著意义，2/12项研究显示V30有显著意义，而MHD在8项研究中的任何一项中都无意义。对于心脏事件终点，2/4项研究显示V5有显著意义，1/3项研究显示V30有显著意义，2/4项研究显示MHD有显著意义。在多项研究中，多变量模型中包含的体积参数几乎无重叠。

该研究表明，心脏剂量-体积限制与NSCLC患者的OS相关性并不一致。多重检测是一个主要问题，可能会增加文献中Ⅰ类错误的总发生率。未来的研究应该先验地指定预测因子，对多重检测进行校正，并报告不显著变量的效应估计情况。

降低心脏剂量与心脏风险评估

NSCLC患者的放射治疗相关心脏毒性出现较早，具有比过去认为更大的临床意义。最近的研究大多受限于定义不统一和小样本量。

美国研究者Atkins等使用全面、有效的心脏毒性评价标准和剂量-体积数据报告了大队列NSCLC患者放疗后主要心脏事件(MACE)的发生情况(摘要号 184)。研究者回顾性分析了单机构1998~2014年748例Ⅱ期(9%)至Ⅲ期(91%)NSCLC患者，患者接受三维适形放疗或调强放疗。61%的患者接受化疗，33%接受化疗和外科手术，4%接受单独放疗。

结果显示，放疗后中位随访1.9年。中位MHD为12.3 Gy。低、中、高Framingham风险组或已知冠心病组患者的2年OS率分别为62.7%、56.0%、47.0%和46.8%。第一次发生重大心脏事件的中位时间为10.4个月，1年、2年和5年的累积发生率分别为18.2%、23.5%和32.4%。

主要心脏事件的2年累积发生情况分别为传导系统(12.0%)、心衰(5.7%)、MACE(4.8%)、心包(全部，4.7%)、心包(积液、细胞学良性，1.8%)、冠状动脉/缺血(2.5%)、瓣膜(1.1%)和心肺/其他(5.4%)。有或无基线冠心病(CHD)患者的2年累积发生率分别为31.2%和18.9%，而MHD> 12 Gy对比≤12 Gy者的发生率分别为26.7%和19.3%。

多变量分析表明，基线CHD和MHD与MACE显著相关。联合基线CHD和已知肺癌预后因素的多变量分析显示，MACE与OS降低显著相关，而MHD与OS无关。

可见，在此NSCLC患者大队列研究中，MACE很常见，发生时间比之前报道的要早，且与基线CHD和心脏剂量显著相关。这些结果支持尽量降低心脏照射剂量，并强调治疗前心脏风险评估和高危患者的风险缓解策略。