近期，《Nature Reviews Cancer》副主编Anna Dart撰文指出，免疫检查点抑制剂的有效性依赖于机体抗肿瘤免疫性，克服肿瘤免疫抑制，或可提高当前免疫疗法的抗肿瘤活性。近期两项研究表明，溶瘤病毒疗法能达到这一目的。(Nat Rev Drug Disc. 2017年10月30日在线版)

溶瘤病毒联合抗PD1

Ribas等的Ⅰb期临床试验是首个在人体中考察经过基因修饰后可吸附免疫细胞(Talimogene laherparepvec)的溶瘤病毒联合疗法能否改善细胞毒性T淋巴细胞(CTL)对派姆单抗反应的研究(Cell. 2017; 170: 1109–1119.)。Talimogene laherparepvec由单纯疱疹病毒1型病毒经基因修饰而成，可在肿瘤中选择性地复制，并分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，能增加抗原释放、抗原提呈和全身抗肿瘤免疫力。研究中，将该病毒注入21例晚期黑色素瘤患者的瘤体内，随后静脉给予派姆单抗。

该联合用药疗法总体上耐受性良好。客观缓解率高达62%，完全缓解率达33%。对联合治疗有应答者进行的活检分析显示，首剂Talimogene laherparepvec单药注射即可使肿瘤内的数种浸润免疫细胞亚群水平升高，以CD8阳性T细胞水平升高最为明显，另外PD1配体1(PD-L1)和γ干扰素(IFN γ)表达水平也升高。此外，循环CD4阳性T细胞和CD8阳性T细胞也有所升高。重点在于，肿瘤反应与肿瘤浸润性CD8阳性T细胞的基线密度无关，这与接受单药抗PD1治疗的患者中观察到的反应不同。

病毒感染的免疫疗法机制

Brown等指出，癌细胞的病毒感染可刺激产生等同于自然感染的免疫应答，固有免疫激活可演进为高效的适应性免疫(Sci Transl Med. 2017; 9: eaan4220.)。为了验证上述猜想，Brown等使用了溶瘤病毒、非病原性脊灰病毒(PV)以及人鼻炎病毒的杂合病毒株(PVSRIPO)，研究了癌症免疫疗法的机制。

在部分癌细胞系，如黑色素瘤、前列腺癌细胞和乳腺癌细胞，感染PVSRIPO会导致细胞溶解，同时触发损伤相关分子模式(DAMP)、病原相关分子模式(PAMP)以及肿瘤抗原的释放，而且DAMP和PAMP均能激活树突状细胞并诱导持续性的Ⅰ型IFN反应。

体外共培养癌细胞系和免疫细胞显示，PVSRIPO也可感染APC，达到亚致死水平，引导共刺激分子的表达、抗原处理、抗原提呈以及细胞因子的产生，继而形成肿瘤抗原特异性的CTL免疫性。

由于PV不能感染小鼠细胞，表明该机制要在体内达成，这需要研究者使用人源化CD155转基因小鼠模型以及修饰后可在小鼠细胞中复制的病毒(mRIPO)。研究将表达人CD155的黑色素瘤细胞皮下植入免疫功能正常的小鼠中，并使用mRIPO或对照进行单次瘤内注射。结果显示，免疫疗法可抑制肿瘤生长，改善生存，这些作用均由癌细胞直接溶解和APC促炎症细胞激活共同介导，形成了抗肿瘤的T细胞反应。

Dart等认为，上述两项研究拓展了目前对溶瘤病毒免疫治疗潜力的认知，表明二者在临床实际应用中有促进其他疗法的效果。

(编译 石磊)