美国斯坦福大学Han等报告，通过首次对大样本人群队列进行随访和分析，发现第二原发肺癌可降低患者生存率，吸烟进一步降低生存率。(J Natl Cancer Ins. 2022, 114: 87-96 DOI: 10.1093/jnci/djab138)

美国监测、流行病学及最终结果(SEER)数据库覆盖美国约35%的人口，研究者从SEER数据库中筛选在1988~2013年因第一原发性肺癌接受手术治疗的138969例患者，并对这些患者的年龄、种族、性别、肿瘤分期、肿瘤组织学类型等临床信息进行分析。随访时间从确诊第二原发肺癌之日开始，直到患者死亡或预先规定的随访日期结束(2016年12月31日)。

结果显示，在1988~2013年里，共12115(8.7%)例患者出现第二原发肺癌，其中54.6%(6619例)的患者在第一原发性肺癌诊断后前5年内出现第二原发肺癌，7.4%(895例)的患者在第一原发性肺癌诊断10年后出现第二原发肺癌。

通过多因素Cox回归模型，对患者性别、种族、年龄、肿瘤分期、肿瘤组织学类型进行校正后发现，与第一原发性肺癌患者相比，第二原发肺癌患者死亡风险增加112%(HR=2.12，95%CI 2.06~2.17，P<0.001)，根据肿瘤的特征进行分类后，第二原发肺癌患者的肺癌特异性死亡率增加220%(HR=3.20 95%CI 3.10~3.30，P<0.001)。

研究者根据第一原发性肺癌分期、患者年龄、组织学类型进行亚组分析，分析影响第二原发肺癌降低生存率的因素。根据第一原发性肺癌分期进行分层，研究人员发现，早期第一原发肺癌患者发生第二原发肺癌与死亡风险增加114%有关(HR=2.14，95%CI 2.08~2.20)。晚期第一原发肺癌患者发生第二原发肺癌与死亡风险增加43%有关(HR=1.43，95%CI 1.21~1.70)，表明晚期肺癌患者的预后较差，额外发生第二原发肺癌不会对患者的总生存率产生较大影响。

根据诊断第一原发肺癌时年龄进行分层，也观察到相似结果;≥80岁患者发生第二原发肺癌的死亡风险增加50%(HR=1.50，95%CI 1.37~1.64])，年轻患者发生第二原发肺癌的死亡风险明显更高(P<0.001)，增加210%(HR=3.10，95%CI 2.67~3.60)。

根据第一原发肺癌组织学类型进行分层，第二原发肺癌对总生存率的影响在腺癌(HR=2.06，95%CI 1.99~2.14)和鳞癌(HR=2.16，95%CI 2.07~2.27)患者中尤为显著，死亡风险分别增加106%和116%。由于小细胞肺癌本身预后差，因此第二原发肺癌对其死亡风险的影响相对较小，仅增加43%(HR=1.43，95%CI 1.14~1.79)，在肿瘤特异性生存率方面，也观察到相似结果。

患者吸烟信息从MEC数据库中获得，1993~2017年里，MEC数据库每年约有6922例随访患者，在接受手术治疗的1540例第一原发肺癌患者中，8.0%的患者发生了第二原发肺癌。MEC数据库中第二原发肺癌与总生存率及肿瘤特异性生存率的相关性与SEER数据库相似。

研究者发现第二原发肺癌对生存率的影响与吸烟史有关。对于确诊第一原发肺癌时从不吸烟或以前吸烟患者，发生第二原发肺癌与死亡风险增加41%有关(HR=1.41，95%CI 0.98~2.03)，而对于确诊第一原发肺癌时有吸烟的患者，发生第二原发肺癌后死亡风险明显更高(P=0.04)，增加132%(HR=2.32，95%CI 1.49~3.61)，在肿瘤特异性生存率上，也得到相似结果。

根据第一原发肺癌分期进行分层，研究者得出与SEER数据库类似结论，与晚期第一原发肺癌相比，早期第一原发肺癌患者发生第二原发肺癌对不良预后的影响更为显著。

研究结果提示，针对高危患者——尤其是年轻第一原发肺癌、早期第一原发肺癌和初次诊断时吸烟患者，及早发现和预防第二原发肺癌可能使患者获益更大，更大程度地降低肺癌生存者的死亡率。对于本身就预后不良的小细胞肺癌患者，加强第二原发肺癌监测对提高生存率的作用相对较小。

戒烟是预防第一原发肺癌和第二原发肺癌的重要措施之一，对于已确诊肺癌的患者，减少吸烟次数或者及时戒烟能够降低患者的死亡风险。第二原发肺癌可降低肺癌患者总生产率，加强对第二原发肺癌高风险人群(年轻、早期肺癌和当前吸烟患者)的监测和随访，对于降低肺癌幸存者死亡率有重要意义。在肺癌确诊后，采取必要的干预措施如戒烟可明显改善患者预后。

(编译 张燕)