美国MD Anderson癌症中心Tawbi等报告了新型免疫检查点LAG-3抑制剂Relatlimab联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗的Ⅱ/Ⅲ期临床试验RELATIVITY-047研究结果。(N Eng J Med. 2022年1月6日在线版 DOI：10.1056/NEJMoa2109970)

研究发现，在不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗中，Relatlimab+纳武利尤单抗联合疗法的无进展生存期(PFS)为纳武利尤单抗单药的两倍多(10.1个月 vs 4.63 月)，有显著优势(HR=0.75; P=0.006)，在各亚组中联合疗法的PFS优势均突出。患者对Relatlimab+纳武利尤单抗联合疗法的耐受性较好，3/4级治疗相关不良反应发生率为18.9%，且未超出预期的新增不良反应事件。

LAG-3是一种主要表达在活化的T细胞、B细胞、NK细胞和浆细胞样树突状细胞(pDC)上的新型免疫检查点。LAG-3不仅可以和PD-1一样通过与MHCII类分子结合下调T细胞活性，它也可通过增强调节性T细胞的抑制活性，进一步降低效应T细胞的抗肿瘤活性。LAG-3可在肿瘤浸润淋巴细胞表面和PD-1共表达，来协同促进T细胞的耗竭，为LAG-3抑制剂联合PD-1抑制剂提供了机制上的支持。

RELATIVITY-047研究纳入714例不可切除或转移性黑色素瘤患者。患者年满12周岁，且在入组前6个月内未接受过PD-1、CTLA-4、BRAF或MEK抑制剂的辅助治疗、新辅助治疗或干扰素治疗。

患者以1:1的比例被分层随机分配，分层因素为LAG-3表达(≥1% vs < 1%)、PD-L1表达(≥1% vs < 1%)、BRAF V600突变及AJCC转移分期(M0/M1+正常LDH vs M2+高LDH)。最终有355例患者接受Relatlimab+纳武利尤单抗联合治疗，359例患者接受纳武利尤单抗单药治疗。

在给药方案上，两组均采用每4周一次的固定剂量单次静脉输注方案，Relatlimab及纳武利尤单抗单次给药剂量分别为160 mg及480 mg。相较于现今用于黑色素瘤一线标准治疗的伊匹单抗+纳武利尤单抗给药方案，Relatlimab+纳武利尤单抗这种混合制剂单次输注且固定给药剂量及频率的方案更便捷，可避免不必要的给药失误。

在入组的714例患者中，患者平均年龄63岁，8.4%的患者前期接受过术前或术后的辅助治疗，70.4%的患者为非肢端黑色素瘤，分别有75.2%、41%及38.5%的患者为LAG-3表达≥1%、PD-L1表达≥1%或携带BRAF V600突变。两治疗组基线特征基本持平，Relatlimab+纳武利尤单抗组有较多患者有2处及以上肿瘤转移灶。在平均长达13.2个月的随访期间，共有65.8%的患者停药，停药原因主要为疾病进展，两治疗组间患者的停药率及后续二线治疗方案基本相似。

Relatlimab+纳武利尤单抗组1年PFS为47.7%，纳武利尤单抗单药组只有36.0%。Relatlimab+纳武利尤单抗组中位PFS为10.1月, 纳武利尤单抗单药组只有4.6个月(HR=0.75，95%CI 0.62-0.92，P=0.006)。

在多个关键亚组中，联合治疗组保持PFS优势。在LAG-3(≥1% vs <1%)、PD-L1(≥1% vs <1%)、BRAF V600突变及AJCC转移分期等亚组中，联合组PFS均长于单药组。

在安全性方面，两治疗组患者耐受性均较好，未出现超出预期的新增不良反应事件，分别有14.6%及6.7%患者因治疗相关不良反应而停药。

Relatlimab+纳武利尤单抗组中各级不良反应发生率≥10%的为皮肤瘙痒(23.4%)、疲劳(23.1%)、皮疹(15.5%)、关节痛(14.4%)、甲状腺功能低下(14.4%)、腹泻(13.5%)及白斑症(10.4%)。其中常见的免疫相关各级不良反应为甲状腺功能低下或甲状腺炎(18.0%)，皮疹(9.3%)及腹泻或结肠炎(6.8%)。Relatlimab+纳武利尤单抗组中有3例患者的死亡与治疗有关，原因分别为由治疗导致的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、急性肺水肿及肺炎。

Relatlimab+纳武利尤单抗组有18.9%的患者发生了3-4级治疗相关不良反应，最常见的反应为脂肪酶升高(1.7%)，谷丙转氨酶升高(1.4%)及谷草转氨酶升高(1.4%)。虽然联合组3~4级治疗相关不良反应发生率及不良反应导致停药率均高于单药组，但相较于一线标准联合疗法纳武利尤单抗+伊匹单抗的3~4级治疗相关不良反应发生率(55%)及不良反应停药率(36.4%)，Relatlimab+纳武利尤单抗联合疗法在安全性方面有着明显优势。

研究解读

该研究首次验证了LAG-3及PD-1双靶点抑制的有效性及安全性。在未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤中，LAG-3抑制剂Relatlimab+PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合疗法的患者耐受性较好，较纳武利尤单抗单药显著延长PFS，且该PFS优势不受LAG-3表达、PD-L1表达、BRAF突变及转移分期等因素影响。

相较于现有的纳武利尤单抗+伊匹单抗联合疗法，Relatlimab+纳武利尤单抗在安全性及临床给药操作便利性上有较大优势。Relatlimab+纳武利尤单抗作为转移性或不可切除黑色素瘤一线治疗方案的适应证现仍在FDA审批中，RELATIVITY-047中的总体生存期及客观缓解率结果也尚未报道，该联合疗法在葡萄球膜黑色素瘤及黑色素瘤脑转移患者中的疗效也需进一步研究。

除Relatlimab外，还有多个靶向LAG-3的单抗或双抗药物，及LAG-3非抗体融合蛋白药物在进行针对多个癌种的临床或临床前试验。其中LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha已凭借与帕博利珠单抗联用在复发及转移性头颈部肿瘤的Ⅱ期临床研究(TACTI-002)结果获FDA的快速通道资格，靶向LAG-3单药或联合疗法有望为更多肿瘤患者治疗带来福音。 (编译 赵静静)