美国麻省总医院Tang等报告，PD-1/PD-L1抑制剂治疗后出现皮肤免疫相关不良反应(cirAEs)的患者相对于未出现的患者有着更好的生存获益，与未出现的患者相比，出现cirAE的患者总体死亡风险下降22.2%，或可为免疫治疗的应答及免疫治疗的预后提供有力的预测指标。(JAMA Dermatol.2022年1月12日在线版 DOI：10.1001/jamadermatol.2021.5476)

关于irAEs作为预后指标的研究最近比较热门，irAEs包括超70种病理表现，涉及几乎所有的器官，且有严重程度的分级，总体研究起来较为困难，患者较重的irAEs往往需要停药，甚至要永久终止免疫治疗，此类irAEs往往没有作为预后指标的机会和意义。而cirAEs总体程度较轻，基本不影响患者的治疗方案，有潜力作为预后指标。

为了评估抗PD-1/PD-L1治疗后发生cirAE与患者生存间的相关性，研究者开展了这项人群为基础的回顾性队列研究，纳入TriNetX Diamond Network大型临床数据库中7008例患者数据，患者患有消化系统、支气管和肺、皮肤、泌尿系统肿瘤，且在经过PD-1和PD-L1抑制剂治疗后出现cirAEs。匹配了7008例经过PD-1和PD-L1抑制剂治疗后未出现cirAEs的患者作为对照。

cirAEs被定义为在首次接受ICI治疗的6个月内新发的包括皮肤出疹的任何皮肤相关的新诊断。其中给出明确诊断的cirAEs多达17种，包括皮肌炎、斑丘疹、红皮病、药疹和非特异性药物反应、瘙痒症、干燥病、皮疹和其他非特异性皮疹等。

分析数据显示，发生cirAE的患者中位生存时间是1278天，而未发生cirAE的患者对照组中位时间是1024天。

对每一个皮肤病类别用Cox比例风险模型进行分析发现，绝大数cirAEs都与免疫治疗的应答和患者的生存率显著相关。出现任何cirAE的HR为0.778(95%CI 0.726~0.834，P <0.001)，有显著统计学意义的cirAEs包括瘙痒症(HR=0.695，95%CI 0.602~0.803，P<0.001)，药疹(HR=0.755，95%CI 0.635~0.897，P=0.001)，干燥病(HR=0.626，95%CI 0.469~0.834，P=0.001)，非特异性皮疹(HR=0.704，95%CI 0.634~0.781，P<0.001)，但出现多汗症(HR=1.381，95%CI 0.961~1.985，P=0.08)和黏膜炎(HR=1.161，95%CI 0.920~1.466，P=0.21)的患者并没有表现出更好的生存获益。

敏感性分析探讨了时间界值对于结论的影响，分别分析了3个月、9个月、1年作为时间界值的总体HR，均得出相同结论。

研究解读

该研究为接受免疫治疗的患者提供了有力的预后指标，因为皮肤毒性往往发生在免疫治疗的早期，使用或可用以确定哪些患者更有可能从目前的免疫治疗方案中受益。但该研究也存在一定局限性。如部分罕见cirAEs诊断的样本量过少，未能得出相应的有统计学意义的结论。该研究利用《国际疾病及相关健康问题统计分类 第10版》(ICD-10)来确定cirAEs，导致研究者不能确定皮肤红疹是cirAEs还是普通的红疹。

TriNetX数据库来自欧洲和美国的各个机构的数据记录，可能导致数据的不一致性，人群水平数据库具有内部固有的异质性。相较于手工登记的数据，使用行政管理性数据的方法已经对cirAE发生和流行做出了总体一致的预测。

该研究提示，cirAE的发生是一个良好的临床预测指标，但还需要对其中的免疫机制进一步研究。还需要进一步探讨cirAE管理与总体生存的关系，及较高程度毒副作用下ICI治疗的中断或终止是否在临床上适宜或与总生存的关系。 (编译 张凤新 张楠)