丹麦癌症协会研究中心Hargreave等整合了丹麦医疗出生登记处、丹麦国家处方登记处和丹麦癌症登记处的人口数据，追踪1996~014年出生的118万名丹麦儿童，统计了母亲围孕期性激素服用以及儿童是否罹患中枢神经系统肿瘤的情况，发现母亲服用性激素避孕药并不会增加儿童患中枢神经系统肿瘤的风险。(JAMA 2022, 327: 59-66 DOI：10.1001/jama.2021.22482)

丹麦医疗出生登记处记录了丹麦全体国民的出生相关信息。研究者调取1995年1月1日至2014年12月31日在丹麦出生的所有活产儿童的资料，排除母亲怀孕时间不明或缺失的情况，建立了一个包含118万余名丹麦儿童的全国性队列。

在丹麦，性激素避孕药须有医生处方才能购买。于是，研究人员根据丹麦国家处方登记处提供的母亲性激素避孕药使用情况。性激素避孕药定义为雌、孕激素联合或孕激素单用。给药途径包括口服或非口服，非口服药物包括注射剂、植入物、宫内节育器、避孕贴和阴道环。

研究以怀孕前3个月为界，将这118万儿童分为三组：“近期使用”(怀孕之前3个月内使用过，包括孕期中使用过)，“既往使用”(怀孕前停止服用3个月以上)和“从未使用”三组，分别占11.5%、65.7%和22.8%。

由于丹麦的癌症强制报告政策，丹麦癌症登记处汇集了全体国民的癌症相关信息。据此，研究人员统计了这三组中，儿童中枢神经系统肿瘤的发病情况。最后通过比较儿童中枢神经系统肿瘤发病的风险比率(HR)和发病率之差(IRD)，得出研究结论。

结果显示，在平均随访长达12.9年期间，共有725名儿童罹患中枢神经系统肿瘤。女性患儿342名，占47.2%。其中，“从未使用”组中枢神经系统肿瘤患儿220名，发病率经调整后约5.3/10万人年;“近期使用”组患儿84名，调整后发病率达5.0/10万人年;“既往使用”组患儿421名，调整后发病率达4.5/10万人年。

相较于无性激素暴露的“从未使用”组，性激素暴露的“近期使用”组和“既往使用”组儿童，中枢神经系统肿瘤罹患的风险比率分别为0.95(95%CI 0.74~1.23)和0.86(95%CI 0.72~1.02)，发病率之差分别达-0.3(95%CI -1.6~1.0)和-0.8(95%CI -1.7~0.0)。

结果提示，在丹麦儿童中，母亲使用性激素避孕和孩子罹患中枢神经系统肿瘤的风险无显著关系。与未使用性激素避孕相比，使用性激素避孕，无论是口服联合、非口服联合、仅口服孕激素或非口服产品，亦或是近期使用或既往使用，均与中枢神经系统肿瘤风险的增加无显著相关性。

有评论专家指出，女性可以放心使用性激素避孕，后代不会有中枢神经系统肿瘤增加的风险。这项队列研究使用一整个国家的人口信息，横跨近20年，覆盖百万儿童，融合出生记录、药物使用和癌症登记多个系统，数据完整完善，规模和精度兼具，大大增加了结果的普适性和结论的可信度。

该研究也有一些不完美之处。首先，由于儿童中枢神经系统肿瘤相对不常见，在人口不到六百万的丹麦，可用于分组分析的病例不算太多，可能会限制某些数值的统计精度;其次，由于研究的观察设计，不能完全排除残余或未知混杂的可能性;另外，由于组间比较次数较多，可能存在犯1类错误风险。

(编译 韩永)