北京大学肿瘤医院沈琳教授报告的全球多中心Ⅲ期研究显示，替雷利珠单抗可为一线全身治疗后疾病进展的晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者带来明确的总生存改善，且安全性和耐受性良好。与化疗相比，PD-L1 TPS≥10%的患者使用替雷利珠单抗也表现出统计学显著的生存获益。(J Clin Oncol. 2022年4月20日在线版. DOI: 10.1200/JCO.21.01926.)

Rationale-302研究(NCT03430843)为第一项在全球ESCC患者中证实使用抗PD-1抗体可显著提高晚期或转移ESCC患者存活率的研究，为一线治疗后选择有限的晚期或转移ESCC患者提供了治疗之选。

该研究在2018年1月至2020年3月纳入512例经一线化疗后疾病进展的晚期或转移ESCC患者，患者随机分配到替雷利珠单抗治疗组(256例，200 mg，每3周一次)或化疗组(256例，紫杉醇，多西他赛或伊立替康)。主要终点为所有患者的总生存(OS)，次要终点主要为PD-L1 TPS(肿瘤比例评分)≥10%患者的OS，及患者无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、治疗效果持续时间(DoR)以及治疗的安全性。

所有患者的中位年龄为62岁，男性患者占84.4%，79.7%的患者为亚洲人。随机分组后，两组患者的基线资料无明显差异。487例患者(95.1%)入组时肿瘤已发生转移，157例患者(30.7%)肿瘤的PD-L1 TPS≥10%。截至2020年12月1日，中位随访时间分别为8.5个月和5.8个月。

与化疗组患者相比，替雷利珠单抗治疗组患者有显著更长的中位OS(8.6个月 vs. 6.3个月;HR=0.70，P=0.0001)，替雷利珠单抗治疗的患者死亡风险下降30%。两组12个月生存率分别为37.4%和23.7%。亚组分析显示，在不同种族、地区及PD-L1表达水平的患者亚组中，均可观察到替雷利珠单抗的治疗优势。

在PD-L1 TPS≥10%的患者中，替雷利珠单抗治疗组患者中位OS相较于化疗组患者显著更长(10.3个月 vs. 6.8个月;HR=0.54，P=0.0006)，患者死亡风险下降46%。在PD-L1 TPS<10%(HR=0.82)和PD-L1 TPS未知(HR=0.67)患者中，也可观察到替雷利珠单抗治疗的生存益处。

替雷利珠单抗治疗组和化疗组患者的中位PFS分别为1.6个月和2.1个月，PFS Kaplan-Meier曲线在治疗后3个月时两组开始分离，在6个月时PFS率分别为21.7%和14.9%，12个月时PFS率分别为12.7%和1.9%。替雷利珠单抗治疗组患者的ORR(20.3% vs. 9.8%)和DoR(7.1个月 vs. 4.0个月)也优于化疗组。

与化疗相比，替雷利珠单抗治疗相关不良反应(TRAE)发生率较低(73.3% vs. 93.8%)。替雷利珠单抗治疗最常见的TRAE是天冬氨酸转氨酶升高(11.4%)、贫血(11.0%)和甲状腺功能减退(10.2%)。化疗最常见的TRAE是白细胞减少(40.8%)、中性粒细胞减少(39.2%)和贫血(34.6%)。

与化疗相比，替雷利珠单抗治疗的患者出现3级TRAE的患者较少(18.8% vs. 55.8%)。两组患者严重TRAE发生率分别为14.1%(替雷利珠单抗治疗组)和19.6%(化疗组)。因TRAE而停止治疗的患者在化疗组中比例更高(6.7% vs. 13.8%)。替雷利珠单抗治疗组有5例(2.0%)死于TRAE，化疗组有7例(2.9%)。

该研究是第一项在亚洲、欧洲和北美的全球ESCC患者中证实使用抗PD-1抗体可显著提高患者存活率的研究，相比于二线化疗，可使晚期或转移ESCC患者中位OS延长2.3个月，死亡风险降低30%。在PD-L1 TPS<10%和PD-L1 TPS未知患者中，也可观察到替雷利珠单抗治疗相比化疗的生存益处，提示替雷利珠单抗可不局限在PD-L1表达阳性患者中使用。化疗组在研究治疗结束后额外接受研究外抗PD-(L)1治疗比例较高(21.5% vs. 4.3%)，这种情况下仍能观察到替雷利珠单抗治疗的生存益处。

(编译 王艳)