全反式维甲酸(ATRA)联合化疗一直是急性早幼粒细胞白血病(APL)的标准治疗方案，其治愈率超过80%。近日，意大利学者F. Lo-Coco等公布的一项多中心、随机、Ⅲ期临床研究表明，对于低中度风险的初诊APL患者，无化疗的ATRA联合三氧化二砷疗法可能更有优势，完全缓解率达100%，2年总生存率高达99%，且血液毒性反应和感染发生率显著降低。(N Engl J Med. 2013, 369: 111)

该研究共纳入156例低中度风险(白细胞计数≤10×109/L)的初诊APL患者，随机分入ATRA联合三氧化二砷疗法组和ATRA联合化疗组。在该研究中，ATRA联合三氧化二砷疗法既用于诱导缓解治疗，又用于28周巩固治疗;ATRA联合化疗组先用ATRA联合去甲氧基柔红霉素诱导缓解治疗，后用ATRA联合化疗进行巩固治疗，此后小剂量化疗联合ATRA进行为期2年的维持治疗。

结果显示，ATRA联合三氧化二砷疗法组的77名患者全部获得完全缓解，而ATRA联合化疗组完全缓解率为95%(P=0.12);在34.4个月的中位随访期间，ATRA联合三氧化二砷疗法组的2年无事件生存率为97%，而ATRA联合化疗组仅为86%(非劣性P值<0.001，优势P值=0.02);ATRA联合三氧化二砷疗法组的2年总生存率约为99%，而ATRA联合化疗组仅为91%(P=0.02)。

在不良反应方面，与ATRA联合化疗组比较，ATRA联合三氧化二砷组的血液毒性反应及感染发生率明显降低。尽管ATRA联合三氧化二砷疗法组的肝毒性反应和QT间期延长更明显，但暂停三氧化二砷或ATRA或两药时，肝毒性反应即消失。

全国人大副委员长、原卫生部部长陈竺院士和上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海血液病研究所陈赛娟院士为该研究作了述评。

两位院士指出，20世纪70年代以蒽环霉素为基础的化疗方案引入后，APL的完全缓解率达70%，长期生存率为35%~45%。20世纪80年代，ATRA的应用是APL治疗史上的一次革命。ATRA治疗下的完全缓解率高达90%以上，该药物也是因t(15;17)易位产生的白血病嵌合基因产物PML-RARA的一个必要线索。采用针对特定分子异常的有效治疗方法，APL是个先例。事实上，在发达国家，ATRA+化疗的标准联合疗法下的无事件生存率超过70%，而在发展中国家为50%左右。

20世纪70年代，三氧化二砷在中国已被用于包括APL在内的癌症。20世纪90年代，ATRA联合三氧化二砷疗法应用于初诊APL患者后，5年无病生存率达到90%。从机制上看，ATRA针对性地作用于PML-RARA的维甲酸受体α部分(RARA)，而三氧化二砷结合于PML部分的RBCC区域。ATRA与三氧化二砷的协同效应似乎通过降解PML-RARA及清除白血病起始细胞而实现。

这些结果引发了一个问题：对于预后相对较好的APL患者来说，ATRA联合三氧化二砷疗法可在无化疗的情况下单独作为靶向治疗吗?现在，Lo-Coco等开展这项多中心、随机、Ⅲ期临床研究得到了令人振奋的肯定答案。Lo-Coco等结合临床观察及检测PML-RARA转录情况后发现，ATRA联合三氧化二砷疗法可清除大部分APL患者的白血病克隆细胞。此外，与ATRA联合化疗组比较，ATRA联合三氧化二砷组的血液毒性反应及感染发生率明显降低。尽管ATRA联合三氧化二砷疗法组的肝毒性反应和QT间期延长更明显，但暂停三氧化二砷或ATRA或两药时，肝毒性反应即消失。

尽管该研究显示，无化疗的ATRA联合三氧化二砷协同靶向疗法可彻底治愈APL，但两位院士仍提醒大家注意几个问题。首先，该研究随访期不够长，生存数据也仅限于2年以内。接受化疗的患者病情复发大部分发生在治疗前2年，但评估ATRA联合三氧化二砷维持治疗的疗效为时尚早。ATRA联合三氧化二砷组进一步随机分成维持治疗组和对照组进行观察。其次，目前APL的危险分层仅基于白细胞和血小板计数。随着新基因标记物的发现，临床评估为低中危但预后很差的少数APL患者可早预测出来。除PML-RARA外，DNMT3A突变也被认为是预后不良的标志物。最后，高危患者常在药物起效前过早死亡，因此需要多学科治疗策略。例如，在ATRA联合三氧化二砷治疗时，可适当地将化疗和针对其他基因缺陷的靶向治疗整合进来。

(N Engl J Med. 2013, 369: 186)