西班牙国家癌症研究中心Thompson等研究发现染色体不稳定性（CIN）特征或可作为常用化疗药物的生物标志物，用于区分哪些患者对铂类、紫杉类和蒽环类化疗药物耐药。研究者基于真实世界队列的回顾性模拟随机对照研究，验证了染色体不稳定性特征的预测能力，初步证实了这个生物标志物的临床价值。（Nat Genet. 2025年6月23日在线版）

研究者此前研究为看似杂乱无章的染色体不稳定性特征，搭建了一个框架。最终从33种癌症类型的7880个肿瘤样本中，筛选出了染色体不稳定性的17种拷贝数特征（CX1-CX17），它们有识别对铂类化疗药物耐药患者的潜力。

此番研究者希望拓展此前的研究成果，开发出一种能预测多种化疗药物耐药性的生物标志物。研究者先从铂类化疗药物入手，将无染色体不稳定性（CIN）的肿瘤归类为耐药瘤；若有CIN，在CX2＞CX3的情况下，耐药；反之，则对铂类药物敏感。研究者使用一个食管癌队列，验证了上述分类的有效性。

研究者随后基于此前研究结果，利用IHR特征CX5构建了紫杉类耐药性生物标志物。与铂类生物标志物类似，无CIN的样本被认为对紫杉类具有耐药性；对于有CIN的样本，基于287个细胞系对紫杉醇的反应，确定CX5的最佳阈值为0，CX5＜0则耐药，反之敏感。

蒽环类药物敏感性的生物标志物，研究者选择了CX8、CX9和CX13这三个CIN特征。与前两个药物不同，无CIN的样本被认为对蒽环类药物敏感。对于存在CIN的肿瘤，CX8≤0.01和CX9≤0.009和CX13≤0.009，敏感；而CX8＞0.01或CX9＞0.009或CX13＞0.009，则耐药。

在构建上述三类化疗药物标志物之后，研究者先在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中检测了它们的可靠性。选择HGSOC，是因为上述三类化疗药物均是HGSOC的常规治疗药物。

预测为铂类耐药的患者在接受铂类治疗后，疾病进展风险显著增加134%（HR=2.340，P=0.0183）；预测为紫杉类耐药的患者在接受紫杉类一线治疗后，疾病进展风险显著增加556.7%（HR=6.567，P=0.013）；预测为蒽环类药物耐药的患者在接受一线蒽环类药物治疗后，疾病进展风险增加1900%（HR=20.020，P=0.010）。

数据显示，染色体不稳定性特征确有指导精准化疗的潜力。为进一步证实上述结果，研究者基于泛癌真实世界回顾性队列，模拟了Ⅲ期随机对照试验，评估染色体不稳定性特征的预测价值。

评估铂类药物耐药性生物标志物时，研究者使用了352例原发性HGSOC患者的临床数据，发现与预测为敏感的患者相比，预测为铂类耐药的患者治疗失败的风险增加45.9%（HR=1.459，P=0.0049）。

紫杉类药物耐药性生物标志物的评估，研究者在三种不同的肿瘤中进行了分析，三种肿瘤分别是复发性卵巢癌、转移性乳腺癌和转移性前列腺癌。在被预测为耐药的复发性卵巢癌患者中，接受紫杉烷类治疗的患者比接受标准治疗（SoC）的患者治疗失败风险升高643.5%（HR=7.435，P=0.0003）；在被预测为耐药的转移性前列腺癌患者中，紫杉类治疗组的治疗失败风险比SoC组升高446%（HR=5.462，P=0.0003）；在被预测为耐药的转移性乳腺癌患者中，紫杉类治疗组的治疗失败风险比SoC组高297%（HR=3.976，P =0.024）。

蒽环类药物耐药性生物标志物的评估，测试的瘤种有复发性卵巢癌、肉瘤和转移性乳腺癌。对于预测耐药的复发性卵巢癌患者，与SoC治疗相比，使用蒽环类药物为基础的治疗导致治疗失败风险增加88%（HR=1.881，P=0.040）；与预测敏感的肉瘤患者相比，预测耐药的患者在接受蒽环类药物治疗时表现出治疗失败的风险增加259%（HR=3.591，P=0.023）；在转移性乳腺癌患者群体中，与SoC相比，预测为耐药的患者治疗失败的风险增加268%（HR=3.685，P=0.0002）。提示三种标志物均显示强大的预测能力。

研究者评估了检测的可行性，发现通过肿瘤组织靶向捕获基因面板测序和血浆低深度全基因组测序（sWGS）获取这些生物标志物均是可行的，且二者的一致性达93%。该研究揭示了CIN特征生物标志物，在预测肿瘤对多种化疗药物耐药性方面的潜力。

该方法能通过一次基因组检测来预测肿瘤对多种化疗药物的耐药性，包括临床上常用的铂类、紫杉类和蒽环类化疗药物。研究者利用真实世界数据回顾性地模拟了Ⅲ期随机对照临床试验，验证了这些生物标志物的性能。初步证实临床上的一些常用检测手段，也支持此类标志物的获取。若上述CIN特征生物标志物的价值进一步得到证实，有望进一步将传统化疗升级为量身定制的精准化疗。 （编译 张瑞轩）