西湖大学周挺等研究，首次揭示重要的抗原呈递细胞——树突状细胞（DCs）从肿瘤向肿瘤引流淋巴结的迁移能力，会随肿瘤进展被逐步抑制，从而削弱DCs对肿瘤特异性T细胞的致敏、使进入肿瘤微环境的T细胞减少，导致免疫逃逸；西地那非可破解这种不利影响。（Nature. 2025年6月25日在线版）

研究发现，西地那非可抑制的磷酸二酯酶5（PDE5）及其降解底物环磷酸鸟苷（cGMP），是调控树突状细胞迁移功能的关键：cGMP可增强肌球蛋白Ⅱ活性来提升树突状细胞骨架的收缩能力，使它们的变形迁移能力更强，但晚期癌症会通过减少一氧化氮（NO）合成，抑制cGMP关键合成酶的活性来进行反制；而使用西地那非抑制PDE5，则能通过减少cGMP降解，恢复树突状细胞向肿瘤引流淋巴结的迁移能力，维持有效的抗肿瘤免疫应答。

在免疫系统抗击癌症的战场上，树突状细胞是非常重要的存在，它们要将肿瘤抗原信息带回肿瘤引流淋巴结，才能协调和指挥T细胞大军出击。但树突状细胞回到肿瘤引流淋巴结不是瞬移，而是要经淋巴管迁移。从肿瘤微环境到肿瘤引流淋巴结的迁移过程为迁移型常规树突细胞提供了进一步成熟的时空条件，但也成为肿瘤可利用的免疫逃逸薄弱环节。

当树突状细胞穿越组织时，其运动能力动态响应环境中的生化信号和物理信号。在紊乱的肿瘤微环境中，这些信号往往发生畸变，导致树突状细胞迁移运动受阻，进而引发抗肿瘤免疫应答失灵，帮助肿瘤免疫逃逸。

为探讨树突状细胞迁移能力下降的分子机制，研究者采用体内CRISPR筛选系统，在体外敲除树突状细胞中的不同基因，将这些细胞注射到小鼠肿瘤周围区域，观察哪些基因被敲除后能让树突状细胞重新活跃起来，迁移到淋巴结。筛选发现PDE5及其底物cGMP是调控树突状细胞运动能力的重要因子。

研究者首先分析了30余例晚期肿瘤患者（含胰腺癌、乳腺癌和结肠癌）的前哨淋巴结，发现淋巴结内主要负责呈递抗原的迁移性常规树突状细胞（mig-cDCs）数量仅为早期肿瘤患者的1/3到1/2，在淋巴结内分布也更稀疏，它们携带的肿瘤抗原数量也较少，激活抗原特异性T细胞的能力较弱，而非引流淋巴结中无类似现象。

研究者进行了两轮CRISPR筛选，寻找可能抑制mig-cDCs迁移能力的通路。筛选发现PDE5及其底物cGMP是调控树突状细胞运动能力的核心分子，敲除迁移型常规树突状细胞的Pde5后，它们能更多地进入淋巴管并迁移到肿瘤引流淋巴结，激活更多T细胞抵达肿瘤部位，而它们未敲除Pde5的同类则滞留在肿瘤内，无法调动T细胞前来。

根据PDE5降解cGMP的生理功能，研究者籍此进一步明确PDE5影响mig-cDCs迁移能力的具体机制。在模拟迁移场景的3D胶原凝胶模型中，来自晚期肿瘤的树突状细胞的迁移能力明显下降，但这与树突状下拨的主要趋化因子信号CCR7表达无关，是树突状细胞本身的因素导致它们难以移动，而敲除Pde5或补充cGMP，能恢复树突状细胞的迁移能力。

PDE5或cGMP所调控的是树突状细胞的变形迁移能力，树突状细胞有类似阿米巴原虫的伪足，可按相似的方式伸缩来进行运动；cGMP则可通过非经典途径（如RhoA–ROCK–MLC信号轴）增强肌球蛋白-Ⅱ活性，上调树突状细胞的骨架收缩能力，使其更容易经变形迁移方式运动。

研究者发现，晚期肿瘤会主动破坏树突状细胞内的cGMP合成，从而抑制其迁移能力。通过降低cGMP水平，肿瘤细胞使驱动树突状细胞运动的分子机器失活，切断了肿瘤与免疫系统间的通讯连接。晚期肿瘤并非通过上调树突状细胞中的PDE5表达来降低cGMP水平，而是通过减少cGMP的生产原料，下调一氧化氮合酶（NOS2）表达、减少肿瘤微环境内的NO含量，导致调控cGMP合成的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）活性下降，cGMP合成受阻，cGMP少了，树突状细胞动不起来。

3D胶原凝胶迁移实验显示，来自晚期肿瘤的树突细胞迁移速度和持续性明显低于早期肿瘤组。通过添加cGMP类似物或基因敲除PDE5以提高细胞内cGMP水平，可恢复这些细胞的运动能力。

研究者对Pde5抑制剂西地那非的抗肿瘤潜力进行了系统评估。发现西地那非能显著提高树突细胞的运动能力，这一作用在小鼠和人类树突状细胞中均得到验证。使用西地那非抑制PDE5功能，通过减少降解来稳住cGMP水平，让树突状细胞重新动起来，相应改善T细胞的激活状态。

多种小鼠模型中，西地那非治疗能显著提升晚期肿瘤中淋巴管的树突细胞含量，淋巴结中的树突细胞数量恢复到早期肿瘤水平。这些重新活跃的树突细胞有效激活了T细胞反应，增加了肿瘤中TCF1⁺干细胞样CD8⁺ T细胞和功能性T细胞的数量。这些结果表明，西地那非治疗不仅显著提高tdLNs中树突状细胞的数量，还增强T细胞的活化状态。

实验显示，西地那非可通过抑制PDE5增强树突状细胞的迁移能力，进而上调T细胞的增殖能力和激活状态，使它们更有效地抑制肿瘤生长；在小鼠实验中，西地那非联合PD-1抑制剂更能协同增效，使80%小鼠的肿瘤被“治愈”、肿瘤完全消失。在免疫原性较差的B16F10黑色素瘤模型中，联合治疗使20%的小鼠达到完全缓解，疗效显著优于任一单药；而在MC38^-Pde5^-/-结肠癌小鼠模型中，治愈率高达80%。这些治愈的小鼠甚至能抵抗后续更高剂量的肿瘤再次攻击，提示形成了长期免疫记忆。

该研究揭示了肿瘤通过干扰树突细胞运动能力来逃避免疫监视的新机制，并证实了通过PDE5-cGMP轴恢复这种能力的治疗潜力。这种通过恢复树突状细胞迁移功能来增强抗原呈递的策略，与现有的免疫检查点抑制剂形成互补，为联合治疗提供了新策略。研究者认为，既往使用西地那非治疗癌症的临床研究收效有限，可能是由于用药剂量不足，加大剂量、延长给药时间或是优化方案。

（编译 张瑞轩）