美国南阿拉巴马大学Hoover等研究发现，神经元与肿瘤细胞间存在一种细胞器交换通道，神经元可将自身的功能性线粒体直接转移给肿瘤细胞，通过这种线粒体转移，肿瘤细胞的能量代谢效率和代谢可塑性显著增强，获得更强的转移能力。（Nature. 2025年6月25日在线版）

病理学研究表明，肿瘤内的神经密度与肿瘤转移显著相关，靶向消融肿瘤内神经可抑制肿瘤生长。如在前列腺癌中，去神经的肿瘤表现出线粒体代谢下调和能量生产向糖酵解依赖的转变。提示肿瘤细胞对神经或有代谢依赖性，在神经-肿瘤细胞间或存在代谢支持机制。

此前有研究发现，肿瘤细胞会通过细胞间的纳米管状结构偷走免疫细胞的线粒体，以此自我加强，并削弱免疫功能。有研究发现，肿瘤细胞可借助于隧道纳米管和细胞外囊泡，将DNA发生突变的失能线粒体输送到T细胞中，跟随失能线粒体进入T细胞的，还有附着在线粒体表面的线粒体自噬抑制蛋白USP30。肿瘤细胞的失能线粒体会替换掉T细胞的健康线粒体，进而抑制T细胞活化，使肿瘤细胞实现免疫逃逸。

提示肿瘤细胞与周围细胞间存在的隧道纳米管，是运输线粒体的双向通道。肿瘤细胞可偷走健康的线粒体，还可把不健康的线粒体输送出去。肿瘤细胞与肿瘤内的神经元之间是否存在类似的代谢调控机制，尚未可知。

研究者通过去神经模型验证了乳腺癌对神经的代谢依赖性。使用A型肉毒杆菌神经毒素（BoNT/A），对小鼠的乳腺癌模型进行去神经处理。结果显示，去神经后，癌细胞的代谢过程普遍下调，三羧酸循环是整体上被抑制最严重的通路。组织病理学检查显示，侵袭性病变发生率从对照组的55%下降到去神经小鼠的12%。这些结果表明，神经对乳腺癌细胞的代谢和侵袭性有较大影响。

为深入探讨乳腺癌进展依赖神经的潜在机制，研究者开发了一种体外神经-癌细胞共培养模型。将小鼠的侵袭性乳腺癌细胞（4T1）与来自小鼠脑室下区（SVZ）的神经干细胞（NSCs）混合培养。研究者发现，在4T1癌细胞的刺激下，SVZ-NSCs会迅速分化（超过90%分化为神经元），并与肿瘤细胞形成紧密接触。

研究者对共培养的癌细胞进行代谢分析。与单独培养的癌细胞相比，从神经-癌细胞共培养中分离出的癌细胞线粒体呼吸上调。在肿瘤驱动的神经分化过程中，SVZ-NSCs的线粒体质量显著增加，线粒体DNA（mtDNA）拷贝数从约16个增加到226个，且SVZ-NSCs线粒体发生了代谢重编程，从糖酵解转变为线粒体氧化代谢。

鉴于共培养后神经元线粒体丰度显著增加且癌细胞线粒体代谢增强，线粒体在细胞间的转移普遍存在，研究者推测神经元与肿瘤细胞之间可能存在线粒体输送。研究者借助荧光标记技术，证实了线粒体从神经元转移到肿瘤细胞，还发现神经元与肿瘤细胞之间存在隧道纳米管，若抑制隧道纳米管的形成即可阻碍转移过程。研究者还测试了不同细胞（如神经元、成纤维细胞、脂肪细胞等）向肿瘤细胞转移线粒体的能力，发现神经元表现出更高的线粒体转移率。

为直接在体内追踪线粒体转移，研究者设计了一种神经元特异性靶向线粒体的eGFP报告基因，以标记小鼠神经元的线粒体。流式细胞术分析显示，原发肿瘤的部分肿瘤细胞获得了eGFP信号，与线粒体从神经元转移到肿瘤细胞的现象相符。基于前列腺癌患者的肿瘤样本，研究者发现靠近神经的肿瘤细胞线粒体负荷显著高于远离神经的肿瘤细胞。提示肿瘤患者的肿瘤内也存在类似情况。

研究者对雌性小鼠进行基因改造，使其腹部脂肪组织神经元携带绿色荧光标记线粒体，随后向该部位注射癌细胞。注射癌细胞3周后，在部分癌细胞中检测到了绿色荧光斑点。机制研究发现，这些“外援”线粒体能拯救自身线粒体功能缺陷的癌细胞。原本已分裂停滞、代谢活性低下的癌细胞，与神经细胞共培养短短5天后，代谢功能恢复并重新旺盛增殖，提示这可能得益于对邻近神经元正常线粒体的获取。

鉴于绿色荧光蛋白会快速衰减，仅通过这种方法难以研究线粒体在细胞间转移的长期影响。

为研究线粒体转移对肿瘤细胞的长期生物学影响，研究者开发了一种名为MitoTRACER的遗传学报告系统。这种细胞间线粒体转移报告系统可永久标记获得线粒体的肿瘤细胞及其子代，能永久标记接受线粒体的肿瘤细胞，并将其与未接受线粒体的细胞区分开来。借助该技术，研究者发现获得外援线粒体的肿瘤细胞能产生更多ATP（细胞主要能量来源），并显示多重代谢优势。延时荧光显微镜观察证实，肿瘤细胞中绿色信号（神经来源线粒体）的出现与隧道纳米管的建立同步。

利用MitoTRACER系统，研究者对接受了线粒体的“绿色”癌细胞和未接受的“红色”癌细胞进行了功能分析。结果显示，“绿色”癌细胞的干性潜能增强，线粒体呼吸能力增强，氧化还原平衡得到改善。这种改善使受体癌细胞能够更好地抵抗氧化应激和剪切应力。尽管体外侵袭性无增加，但体内异种移植模型显示，受体肿瘤细胞的转移潜能显著高于其“非受体”同类细胞。对人类乳腺癌样本的病理分析也支持了这一发现，转移性细胞的线粒体负荷显著增加。

小鼠体内实验中，研究者将与神经元共培养的癌细胞注射至雌鼠腹部，结果显示形成的肿瘤迅速向肺部和脑部转移。进一步分析发现，原发肿瘤中仅5%的癌细胞获得神经元线粒体，而肺转移灶中这一比例升至27%，脑转移灶更是高达46%。提示在原发肿瘤中获得神经元线粒体的细胞或其后代在转移竞争中占据显著优势，更有可能成功形成远处转移灶，佐证了线粒体转移对肿瘤转移的促进作用。

为验证这些能量升级的肿瘤细胞在转移过程中的生存优势，研究者设计了两组模拟实验，一组让细胞通过注射器针头以模拟血流中的机械冲击，另一组用双氧水模拟转移途中的氧化应激环境。结果显示，获得额外线粒体的癌细胞存活率显著高于对照组。

临床样本分析证实了这些发现，前列腺癌患者组织样本显示，越靠近神经的癌细胞线粒体含量越多。人类乳腺癌样本病理学分析显示，转移性肿瘤细胞的线粒体载量显著增加，提示线粒体在神经与肿瘤细胞间的转移可能普遍存在于人类肿瘤进展过程中。要遏制肿瘤扩散，不仅要靶向转移病灶，更要针对这些摄取了额外能量来源的超能肿瘤细胞。

该研究表明，肿瘤诱导的神经分化导致了神经元显著的代谢重编程，使肿瘤相关的神经元成为向肿瘤细胞转移线粒体的重要来源；且神经元的这一行为，是增强肿瘤细胞代谢能力、促进肿瘤细胞转移的重要手段。这些发现为未来开发靶向神经-肿瘤细胞相互作用的防治肿瘤转移新策略提供了支持。 （编译 张瑞轩）