美国宾夕法尼亚大学Nie等从黄曲霉菌代谢产物中分离出一类结构新颖的七环肽（asperigimycins），这种核糖体合成和翻译后修饰肽（RiPPs）经过化学修饰，在特定分子 N 端添加脂肪链，可将无活性的天然产物改造为效力媲美临床药物的白血病先导化合物。（Nat Chem Biol. 2025年6月23日在线版）

研究者着力于研究在真菌中较为稀有的RiPPs类天然产物，与多数通过复杂生化途径合成的天然产物不同，RiPPs由核糖体直接合成，再经过翻译后一系列酶修饰催化形成最终结构，具有高度结构复杂性与多样生物活性。由于纯化过程困难，此前仅发现少数几种真菌RiPPs。为寻找更多真菌RiPPs，研究者筛选了十二种曲霉菌株。

通过比较这些菌株产生的化学物质与已知RiPPs的结构单元，研究者锁定黄曲霉菌为研究对象。借助基因分析策略，研究者发现黄曲霉菌中一种名为 ApgA 的特殊前体肽蛋白是RiPPs的生物合成来源。敲除其前体肽基因 apgA 后，四个新产物完全消失，确证该簇为 RiPPs 的合成源。这些分子均具有独特的七环相扣结构，研究者将其命名为asperigimycins A–D，代表从黄曲霉菌中获得的分子。

这4种分子在不经过任何修饰的情况下，即能对白血病肿瘤细胞展现出抑制作用。若进一步为其中一种分子添加特殊的脂质修饰，它能发挥更强大的抗肿瘤活性。

细胞毒性测试结果表明，具有 N 端焦谷氨酸修饰的 asperigimycin C 和 D 对白血病细胞系 Jurkat、Mino 和 Molm-14 显示出显著的抑制活性。而结构相近但缺乏焦谷氨酸修饰的 asperigimycin A 和 B 则对所有测试的肿瘤细胞系均无活性。前体中间体 15（含 N 端谷氨酰胺）同样无效，进一步支持焦谷氨酸为活性的决定性修饰。

为提升无活性母体化合物 asperigimycin B 的潜力，研究者对其进行了 N 端脂质化修饰，设计并合成2-L₁ 至 2-L₇ 系列衍生物。其中，2-L₆ 引入C₁₁ 线性脂肪酸链，显示卓越的抗白血病活性，IC₅₀ 检测显示活性提升超 100 倍，与临床抗白血病药物阿糖胞苷和柔红霉素效力相当，提示通过结构修饰可实现对无活性天然产物的药效转化。

为何添加脂质修饰能显著提升asperigimycins的抗肿瘤活性，研究者对测试的白血病细胞进行了基因筛选，试图找到影响asperigimycins抗肿瘤作用的基因。结果发现溶质载体家族的SLC46A3基因非常关键，其编码的蛋白类似细胞表面的一道闸门，帮助asperigimycins进入细胞内部。敲除 SLC46A3 导致 2-L₆ 的 IC₅₀ 从约 80 nM 升高至 2440 nM（约 30 倍抗性提升），而细胞内药物浓度下降至野生型的 1/8。相较之下，未修饰的 asperigimycin B 在细胞内几乎检测不到。这一发现对于其他药物的高效递送具有启示意义。

机制研究揭示，2-L₆ 主要通过网格蛋白介导的胞吞路径进入溶酶体，并依赖 SLC46A3 将其转运至细胞质。一旦转运受阻，2-L₆ 将在酸性环境中降解，失去药效。到达细胞质后，2-L₆ 通过抑制微管蛋白聚合破坏纺锤体结构，阻滞白血病细胞的有丝分裂，提示其作用靶点可能与微管稳定剂类似。

对 2-L₆ 敏感的细胞系中SLC46A3表达水平明显高于不敏感的实体瘤细胞，说明该转运蛋白或可作为治疗应答的预测生物标志物。CRISPR 筛选还发现CLASP2、STMN1、CCNF 和 KEAP1 等与微管稳态或泛素降解通路相关的基因敲除可部分削弱 2-L₆ 活性，进一步验证其以微管为干预靶点的机制。

生物信息学分析显示，类似黄曲霉 apg 基因簇的同源结构在多种真菌中广泛分布，提示自然界中或有大量未被发现的 asperigimycin-like RiPPs 资源，有重要的药物开发潜力。该研究构建并应用了一个整合代谢组学、基因组挖掘、基因工程与化学修饰的交叉平台，成功实现了复杂真菌 RiPPs 的系统挖掘与理性优化改造。

研究者计划未来在动物模型中测试asperigimycins的作用，并推动相关临床试验的开展。期待能早日将这种从真菌中发现的特殊分子应用到肿瘤治疗中，让更多白血病患者受益。

该研究首次鉴定出苯并呋喃吲哚啉七环骨架 RiPPs 类天然产物，通过脂质化修饰与功能基因组学筛选，将其转化为高效、低毒、靶向性强的抗白血病先导化合物 2-L₆，明确了其胞内递送依赖 SLC46A3 的分子机制。该研究为天然产物药物化提供了新思路，也显示了合成生物学与精准基因编辑在天然药物发现与优化中的潜力。 （编译 张瑞轩）