北京大学肿瘤医院  连斌  郭军

一.进展期黑色素瘤患者的治疗

1．个体化靶向治疗由单一走向联合

以BRAF激酶抑制剂为主的靶向治疗是近年黑色素瘤研究的热点内容。在欧美白种人中BRAF-V600E突变的黑色素瘤约占50%，在中国黑色素瘤人群则占近1/4。Vemurafenib和Dabrafenib作为近年来研制的BRAF-V600E抑制剂，BRIM-3研究和BREAK-3研究分别证实了Vemurafenib/ Dabrafenib治疗BRAF-V600E突变黑色素瘤患者的疗效优于单药DTIC。尽管如此，接受BRAF抑制剂治疗6~7个月后仍有近50%的患者疾病进展，为克服耐药问题，黑色素瘤专家开展了靶向联合治疗研究。

2012年9月Keith Flaherty教授发表于《新英格兰医学杂志》的研究探索了BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合治疗BRAF-V600E突变黑色素瘤的疗效和安全性。该研究入组了247例BRAF-V600E突变的转移性黑色素瘤患者，研究首先评价了85例患者应用BRAF抑制剂Dabrafenib（75或150 mg每日两次）和MEK抑制剂Trametinib（每日1、1.5或2 mg）的药代学活性和安全性，之后162例患者随机分组接受Dabrafenib（150 mg）和Trametinib（1或2 mg）联合治疗或者Dabrafenib单药治疗。研究主要终点为皮肤鳞癌发生率，无进展生存期以及反应率。结果显示，在Dabrafenib（150 mg）和Trametinib（2 mg）联合治疗组剂量限制性毒性少见，联合治疗组和Dabrafenib单药治疗组比较，皮肤鳞癌的发生率分别为7%和19%（P=0.09），发热发生率高分别为71%和26%。中位PFS 分别为9.4个月和5.8个月（生存HR为0.39，95%CI 0.25~0.62，P<0.001），CR或PR患者比例分别为76%和54%（P=0.03）。结论显示BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合治疗改善了BRAF-V600E突变晚期黑色素瘤患者的疗效，延长了无进展生存期，毒副反应无明显增加且均可耐受。

伊马替尼是KIT突变进展期黑色素瘤患者的最佳选择。伊马替尼是CKIT抑制剂，针对于CKIT变异药物的临床研究中规模最大的是来自中国的一项Ⅱ期临床研究，该研究结果在2011年6月20日《J Clin Oncol》杂志得以发表。43例来自北京大学肿瘤医院等全国多个中心的CKIT基因突变或扩增的晚期黑色素瘤患者接受了伊马替尼治疗，结果显示6个月的PFS率为36.6%，中位PFS为3.5个月。相比其他外显子突变的患者，11号或13号外显子突变患者的中位PFS更长，另外多发CKIT变异的患者较单发的PFS长（均无统计学差异）。10例（23.3%）患者获得部分缓解（PR），13例（30.2%）患者获得疾病稳定（SD），20例患者疾病进展（PD）。1年生存率达到51.0%，中位OS达到14个月；获得PR或SD患者的OS为15个月，与疾病进展患者相比，有明显的统计学差异（P=0.036）。而Carvajal教授几乎同期报道的Ⅱ期研究则得到了类似的结果。正是基于这两项研究，2013年NCCN黑色素瘤指南首次推荐伊马替尼用于CKIT突变的进展期黑色素瘤患者。

2. 靶向免疫治疗研究进一步深入

2011年3月25日美国FDA批准靶向免疫治疗药物Ipilimumab用于治疗晚期黑色素瘤，这是近30年来首个被证明可延长晚期黑色素瘤患者生存的药物，也是近10余年来唯一一个获得FDA批准用于晚期黑色素瘤治疗的药物。Ipilimumab得以FDA批准，得益于2011年《新英格兰医学杂志》报道的Ⅲ期随机对照研究证实其能够延长晚期黑色素瘤患者的生存期。为提高疗效，许多研究者还进行了Ipilimumab与其他化疗药物的联合治疗研究，如Ipilimumab+福莫司汀用于进展期患者的治疗-NIBIT-M1试验，研究入组患者86例，免疫相关DCR达到46.5% (40/86)；免疫相关RR为29.1%（5例CR，20例PR）；中位PFS 5.3个月（95%CI 3.5~7.1），1年生存率达到51.8%。

2012年，另外一种免疫靶向药物anti-PD-1（BMS-936558, MDX-1106）同样引起了广泛的关注。BMS-936558是一种活化T细胞表达的阻断程序性死亡-1共抑制受体的人源化单抗，. F. Stephen Hodi教授报道了其疗效及安全性。研究中，共95例患者接受BMS-936558治疗，剂量0.1~10 mg/kg，每2周1次，中位治疗时间15周，不同剂量水平均可观察到客观疗效，12例患者疗效持续超过1年。3~4级毒性发生率为19%，主要为胃肠道反应（4%）、内分泌（2%）、及肝功能异常（1%）。研究证实anti-PD-1单抗在进展期黑色素瘤患者存在持久的临床疗效，进一步的研究正在进行中。

如何将BRAF激酶抑制剂等靶向药物与CTLA-4单抗等免疫治疗更为合理的联合与序贯应用也是目前大家关注的热点。Allison Ackerman等报道了一项回顾性研究的结果，16例患者Ipilimumab治疗进展后接受 Vemurafenib治疗，中位OS达到31.2个月，有效率为75% （12/16例），但10例Vemurafenib治疗进展患者接受Ipilimumab治疗，中位PFS只有0.7个月，中位OS只有2.2个月。研究指出对部分患者应首先考虑Ipilimumab治疗，进展后行BRAF激酶抑制剂治疗更为合理。另外Ipilimumab与Vemurafenib两药联合的Ⅰ/Ⅱ 期研究正在进行中，希望能够取得强强联合的效果。

3. 化疗及联合靶向治疗

化疗联合靶向治疗也取得了较多进展，尤其是对于无特定基因突变的患者。John P. Fruehauf等报道了一项帕唑帕尼联合紫杉醇治疗转移性黑色素瘤的研究结果。研究入组患者20例，接受紫杉醇80 mg/m2 每周方案，4周重复，帕唑帕尼 800 mg持续口服。有效率为40%，疾病控制率为80%，常见3~4度不良反应包括高血压 (28%)、转氨酶增高（21%）及中性粒细胞降低（14%）。研究取得了较高的有效率，值得进一步扩大样本量研究。另外紫杉醇、卡铂联合阿昔替尼治疗进展期黑色素瘤患者的研究，入组患者30例，6例PR，中位PFS可达6.9个月，同样值得进一步研究。

抗血管生成治疗仍然是黑色素瘤的另外一个重要治疗靶点，来自北京大学肿瘤医院的郭军教授报道了氮烯咪胺（DTIC）联合恩度治疗进展期黑色素瘤的多中心、随机、双盲临床研究，研究共入组初治患者110例，随机分为DTIC联合恩度及DTIC联合安慰剂组，PFS为5.0个月 vs. 1.5个月（P=0.004），OS为7个月 vs. 12个月（P=0.003），化疗联合恩度可显著改善PFS和OS，可作为进展期黑色素瘤的治疗选择。Sophie Piperno-Neumann等报道了BEVATEM的研究结果，研究采用替莫唑胺联合贝伐珠单抗，治疗转移性眼黑色素瘤患者，在17例患者中，3例疾病控制至少超过5个月，目前研究正在进一步进行中。

二. 辅助治疗

1. 首次提出黏膜黑色素瘤辅助治疗模式

目前，大剂量α-2b干扰素是FDA批准的皮肤黑色素瘤术后标准辅助治疗方案，但在黏膜黑色素瘤患者中，由于欧美人群发病率低，其辅助治疗研究长期缺失。在2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，来自北京大学肿瘤医院的郭军教授首次报道了一项中国黏膜黑色素瘤患者的术后辅助治疗研究，引起了与会者的高度关注。研究共入组了189例手术切除的黏膜黑色素瘤患者，分别接受观察、干扰素辅助治疗（IFN α-2b 15MIU/（m2·d）d1~5/w，4w，9 MIU/ m2 tiw，48w）或辅助化疗（TMZ 200 mg/m2 d1~5，DDP 25 mg/m2 d1~3，q3w，6CS），中位随访26.8月，中位RFS三组分别为5.4个月、9.4个月及20.8个月（P=0.001），预计总生存三组也存在明显差异，分别为21.2个月、41.1个月及49.6个月（P=0.001）。副反应对比，干扰素组主要表现在发热、乏力、肝功能损害，化疗组则多出现恶心呕吐、食欲下降等消化道反应。辅助化疗组延长了RFS及OS，且毒副反应可以耐受。该研究提出了黏膜黑色素瘤不同于皮肤黑色素瘤患者的辅助治疗模式，具有开创性意义。

2.  1年高剂量干扰素or 1月高剂量干扰素

长期以来，黑色素瘤专家就α-2b干扰素辅助治疗的疗程究竟是1年还是1个月争议不断，2011年由S.S.Agarwala教授报道的E1697临床研究终于解答了这个问题，该研究共入组1150例术后高危黑色素瘤患者（T3），随机分为治疗组（20 MIU/m2 d1~5×4w）与观察组，结果显示治疗组和观察组时间分别为6.8年和7.3年，5年OS率分别为82%和85%，研究表明4周高剂量干扰素治疗并未改善术后高危患者的RFS和OS。而来自北京大学肿瘤医院毛丽丽博士2011年发表于《Eur J cancer》杂志的中国肢端黑色素瘤1年高剂量干扰素与1月高剂量干扰素随机对照研究则对干扰素治疗疗程作出了进一步探索，该研究入组了158例手术切除的高危肢端黑色素瘤患者，分别接受15MU/（m2·d）d1~5/w，4w或者15MU/（m2·d）d1~5/w，4w+9MU/ m2 tiw，48w治疗。结论表明，对于Ⅲb~Ⅲc期和转移淋巴结≥3个的极高危肢端黑色素瘤患者，建议选择1年高剂量干扰素治疗方案；而对于Ⅱb~Ⅲa期的高危肢端黑色素瘤患者，则据情况也可选择1个月高剂量干扰素治疗方案。

3.  长效干扰素优势显现

由A.M.Eggermont教授报道的EORTC18991研究的7.6年的生存随访结果进一步证实了长效干扰素辅助治疗的地位，该研究是迄今为止试用长效干扰素（PEG-IFN）辅助治疗Ⅲ期患者的最大型研究（与观察组对照，入组1256例患者，治疗方案：6 μg/kg，皮下注射，8周；3μg/kg，皮下注射，持续至5年），基于这项研究，美国FDA于2011年批准了长效干扰素作为高危黑色素瘤患者的治疗选择。该研究的持续随访显示长效干扰素在RFS方面有明显优势（P=0.05），但DMFS和OS无差异，可能需要进一步随访确证。

上述几项临床研究显示，对于皮肤黑色素瘤的辅助治疗研究，仍集中于干扰素的剂量、疗程，以及有无优于干扰素的辅助治疗方案等方面，高剂量α-2b干扰素治疗1年仍然是皮肤高危术后黑色素瘤患者的标准辅助治疗方案，长效干扰素及短程干扰素治疗为皮肤高危患者的辅助治疗提供了不同选择。而对于黏膜黑色素瘤，术后辅助化疗有可能是辅助治疗的合适选择，更多数据有待进一步Ⅲ期研究结果。

国际黑色素瘤的临床研究正在进入群雄逐鹿的年代，把握住黑色素瘤研究的时代脉搏，利用好国内黑色素瘤研究的资源，充分发挥国内同道的研究热情，精诚团结，密切合作，相信一定会在这种国际黑色素瘤研究发展的滚滚洪流当中，注入更多的中国元素，为国际黑色素瘤事业做出中国人应有的贡献。