监管机构是否应该根据临床获益相关的程度，而非仅仅根据统计学优势评价癌症药物?换言之，“显著性”这样的新标准是否能够改善癌症的治疗?

加拿大女王大学Christopher Booth等的一项新研究提出了这些问题。该研究回顾了过去5年间(2011~2015)277项针对乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌和胰腺癌开展系统治疗的随机对照临床试验(RCT)数据。Booth等发现，277项试验中，有138项(50%)的试验疗法在统计学上显著优于对照疗法，但因此获得的结果有临床有意义吗?(Ann Oncol. 2016年10月13日在线版)

一些研究结果真的有临床意义吗?

为了回答这个问题，研究人员将结果放入了一个新工具中进行评价，即欧洲医学肿瘤学学会临床受益量表(ESMO-MCBS)。该量表于近期发布，旨在提供表明“有意义的临床获益”的评分。

Booth等指出，在结果有统计学意义的138项RCT中，只有43项(31%)达到了ESMO-MCBS临床获益阈值。因此，总体而言，当把研究中所有RCT作为基数时，则只有15%(43/277)的研究能够达到有意义的临床获益阈值。

RCT的目的与“小获益”

美国俄勒冈健康科技大学的肿瘤学家Vinay Prasad认为，肿瘤学领域应该设定更高的标准，必须努力改进临床试验和药物，追求有意义、而非边缘性的临床获益，毕竟患者奢求无多。而目前的核心问题在于如何设计RCT。该研究中，不到三分之一(31%，70/226)的试验设计可检出的“效应量”仅能够达到ESMO- MCBS的阈值。

Booth表示，此外，还有一个随意性很高的P值;P=0.049和P=0.052到底有什么不同?他认为，统计学意义无法阐明患者自癌症治疗中的受益程度。

在新的RCT里，83%都是公司赞助的，多数设计都不是为了获得更大的效应量。研究数据表明，大多数现代的大型试验设计都只用于检测非常小的效应量，而这种程度的结果基本不会被认为是“有临床意义的”。可能当前RCT的设计初衷在一定程度上受到新药审批的潜台词“阈值”的限制。

但这并不意味着RCT没有好处，虽然设计目的只是检验“小获益”，但大型试验仍然可以检验超预期的效应量，获得有意义的临床益处数据。

Booth指出，近几十年来，样本规模日益增加，他们之前的另一项研究(Ann Oncol. 2012, 23:1646-1651.)表明，癌症药物试验的中位样本量已经从20世纪70年代至80年代的100例，增至20世纪90年代的446例，而2005~2009年则再增至722例。

此外，在早期研究中还存在另一个趋势，即，研究者对“益处”的解释是随着时间的推移而演变的。

尽管效应量在各时期都较为稳定，但现代RCT的研究者多半会强烈支持将试验组的治疗方法作为新的标准疗法。

目前可用的临床意义评估方法

除了ESMO之外，美国临床肿瘤学会(ASCO)还提出了一种采用临床意义阈值评估临床价值的方法，即ASCO价值框架(ASCO-VF)。

Booth认为两种框架的意图不同。ESMO-MCBS是为了框定适当使用有限的公共和个人资源，提供高成本效益和经济成本适中的癌症治疗。而ASCO-VF则设计为用于帮助促进医患之间进行临床获益和成本的决策。

Prasad表示，ASCO和ESMO指南的目的是“针对有临床意义的获益”形成一些共识，就像几十年前为P值进行的努力一样，都是值得赞赏的举措。

药物评价应向临床价值回归

如果监管机构是基于药物的临床价值，而非统计学意义进行评估和批准，那么肿瘤学实践将受到怎样的影响?

Prasad认为，如果要求药物必须具有临床意义，那么不但临床实践会有所不同，而且药物研发也会随之发生改变。

医药行业可能不再会致力于开展着眼于统计学显著性的试验，而会更关注大大小小的临床获益，所以实际的试验数量可能不升反降，而且受试药物也会集中于最有潜力改善结局的几种。

这样的试验体系下，药品审批数量可能会减少，而一些在大量癌症试验中已经过反复研究证明作用较小的药物试验也会大大减少。

(编译 石磊)