美国北卡罗来纳大学附属医院肿瘤放疗科Kyle Wang等报告，胸部大剂量放疗后，心脏事件较常见。心脏事件的发生与心脏剂量及基线时的心脏风险均独立相关。对比历史对照，Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者放疗相关心脏毒性作用出现得可能更早，因此应该减小心脏受累剂量。(J Clin Oncol. 2017年1月23日在线版)

研究背景

放射治疗乳腺癌和霍奇金淋巴瘤患者时，心脏毒性一直被认为是一种潜在的、治疗相关的晚期症状。与发生在胸部的其他恶性肿瘤相比，如乳腺癌和霍奇金淋巴瘤，传统观点一直认为放疗的心脏剂量与局部晚期肺癌的相关度微乎其微。其原因为：(1)患者确诊时多为高龄，生存时间太短，以致来不及发生心脏毒性，疾病恶性疾病已被治愈也是如此;(2)与心脏毒性相比，吸烟相关的及合并症相关的竞争性死亡风险通常更大;(3)患者有限的无癌生存期太短了。尽管如此，心脏毒性事件发生的时间仍需给予考虑。例如，近期的RTOG 0617研究就显示较高的心脏剂量与Ⅲ期NSCLC患者较短的总生存期相关。

研究结果

自6项前瞻性剂量递增研究(1996~2009年)中，该项汇总研究入组127例ECOG PS 0~1分、接受70~90 Gy放疗的Ⅲ期NSCLC患者，以便评估心脏剂量的影响。所评估的心脏事件(监测事件)包括症状性心包积液、急性冠状动脉综合征、心包炎、显着性心律失常和心力衰竭。心脏风险评估标准为：基线时明显的冠心病及计算WHO/国际高血压学会评分。

结果显示，112例患者资料可供分析。幸存者的中位随访时间为8.8年。26例(23%)患者首次监测事件出现的中位时间为26个月，且发生了一种或一种以上的心脏事件，其中心包积液7例次、心肌梗死5例次、不稳定性心绞痛3例次、心包炎2例次、心律失常12例次、心力衰竭1例次。放疗后中位11个月时，36%的患者出现新发心包积液。单因素分析显示，心脏剂量(P=0.002)、冠心病(P<0.001)、WHO/国际高血压学会评分(P=0.04)与心脏事件相关。多因素分析同样证实了心脏剂量的显著相关性。心脏受累平均剂量<10 Gy、10~20 Gy、≥20 Gy时，校正竞争性风险后的2年事件发生率分别为4%、7%和21%。心脏剂量与总生存期无关。

既往研究已显端倪

美国马利兰质子放疗中心Charles B. Simone评述表示，肺癌患者出现心脏毒性的时机更早其实并不值得震惊，因为与乳腺癌等其他胸部恶性肿瘤相比，肺癌患者心脏的放疗累及剂量更大。之前的肺癌术后辅助放疗研究曾显示，约在放疗完成6个月时，心脏毒性及致死性并发症的发生率均增高，但现代治疗技术是否可将此此类风险尚不得而知。

在确定条件下，放疗诱导心脏毒性的证据有限。丹麦一项纳入328例不可手术NSCLC患者的回顾性研究显示，给予60~80 Gy放疗后，心脏毒性的发生率为15%，但未证实心脏受累剂量与心脏毒性的相关性。

最近，RTOG 0617研究显示心脏剂量是与生存最相关的因素。虽然该研究并未追溯死因与特定心脏事件的关系，但研究者假设心脏剂量或可解释为什么大剂量放疗(74 Gy)患者的生存差于低剂量放疗(60 Gy)患者的。RTOG 0617研究的二次分析也显示心包平均受累剂量、心房体积、心室体积等均负性影响生存期。另有单中心的回顾性研究显示心脏剂量是局部晚期NSCLC患者总生存期的独立预测指标。

还有哪些需考虑的因素

一个明显的问题是：当局部晚期NSCLC患者的预期生存时间仅约2年时，心脏毒性的潜在风险是否需要被考虑?鉴于最近20年此类患者的生存获得了极大的改善，尤其是Wang等的研究提示心脏事件可能在放疗早期就可发生，上述问题的答案似乎是“yes”。

即便如此，仍有许多问题有待思考。例如，当研究者调查更多标准放疗剂量(60~66.6 Gy)时，该结论是否依旧如此明显或仍可被证实?某些通常不被认为存在心脏毒性的肺癌化疗药可能参与放疗诱导的心脏毒性事件吗?调强放疗和质子放疗最近已被证实可降低心脏的放疗剂量，这些新技术能降低心脏事件并最终改善转归吗?心脏真正的放疗耐受剂量是多少?心脏的某些区域是否较另一些区域对放疗更敏感?如果使用更严格的心脏剂量约束设施，该研究中的心脏事件发生率是否还这样高?

Simone认为，放疗诱导心脏毒性的机制尚不明确，且可能是多因素共同作用的结果。在Wang等的分析中，基线时冠心病的发生率较高(35% vs 8%)，提示这些预存疾病患者较无该情况的患者更可能早期就发生心脏事件，就像重度吸烟肺癌患者面临的情况那样。放疗导致的大血管动脉粥样硬化加剧以及微血管早期病变也需要被证实。目前已有前瞻性研究监测一系列的相关标志，以期更好地定义放疗后早期心脏毒性的机制。

总之，随着患者预期生存的延长，随着心脏剂量与治疗早期心脏事件相关性的揭示，无论是针对局部晚期NSCLC患者还是针对其他胸部恶性肿瘤患者，为了降低病灶部位的放疗剂量而不严格区分心脏剂量的时代应该结束了。

(编译 谌星月 王利军 审校 卢铀)