澳大利亚墨尔本Peter MacCallum癌症中心血液科John F Seymour等报告，从Ⅰb期研究的初步结果来看，Venetoclax联合利妥昔单抗的安全性可接受，疗效肯定。51%患者获得完全缓解，57%的患者骨髓微小残留病阴性，缓解的深度和维持时间均满意，部分患者停药后仍能持续维持缓解，是复发难治慢性淋巴细胞白血病新的治疗选择。有必要对这一方案开展进一步的随机临床研究。(Lancet Oncol. 2017年1月12日在线版)

选择性BCL2抑制剂Venetoclax对复发难治慢性淋巴细胞白血病具有明确的活性，临床前模型显示与利妥昔单抗联合可使其活性增强。为探讨Venetoclax联合利妥昔单抗的安全性、药代动力学以及疗效，该项Ⅰb期临床研究纳入复发难治慢性淋巴细胞白血病或小细胞淋巴瘤患者。主要研究目标是评估Venetoclax的安全性、最大耐受剂量、以及确定Ⅱ期临床研究中Venetoclax与利妥昔单抗联合的推荐剂量;次要研究目标是评价药代动力学参数以及有效性分析，包括总生存期、缓解持续时间、肿瘤进展时间。Venetoclax剂量每日递增直至目标剂量(200~600 mg)，然后开始给与利妥昔单抗每月1次(375 mg/m2，第1个月;500 mg/m2，第2~6个月)。不良反应分级按照NCI通用术语标准。

结果显示，自2012年8月6日至2014年5月28日，共纳入49例患者，常见1~2级不良反应包括上呼吸道感染(57%)、腹泻(55%)、恶心(51%)。37例(76%)患者发生3~4级不良反应，最常见的是中性粒细胞缺乏(53%)、血小板减少(16%)、贫血(14%)、中性粒细胞减少性发热(12%)以及白细胞减少(12%)。最常见严重不良反应有发热(12%)、中性粒细胞减少性发热(10%)下呼吸道感染(6%)、肺炎(6%)。有2例患者发生临床溶瘤综合征(1例死亡)，均是在Venetoclax起始剂量50 mg组，后将Venetoclax起始剂量调整到20 mg并加强溶瘤综合征预防措施，未再发生临床溶瘤综合征。Venetoclax最大耐受剂量未确定，Ⅱ期临床试验与利妥昔单抗联合的推荐剂量为400 mg。49例患者中有42例(86%)获得缓解，其中完全缓解25例(51%)。2年无进展生存率为82%(95%CI 66%~91%)，2年持续缓解率为89%(95%CI 72%~96%)。25例获得完全缓解患者中有20例患者(80%)骨髓微小残留病阴性，在全部49例患者中有28例(57%)骨髓微小残留病达到阴性。13例缓解病例停止所有治疗，其中11例微小残留病阴性患者均处于无进展生存状态，2例微小残留病阳性完全缓解患者停药24个月后出现疾病进展，重新开始Venetoclax治疗后再次获得缓解。

(编译 王婷 审校 常乃柏)

北京医院 常乃柏教授述评：

难治复发慢性淋巴细胞白血病安全有效的治疗方法不多，虽然新药依鲁替尼显示有明显疗效，但其副作用较大，完全缓解率不高，缓解持续时间不长。BCL-2抑制剂Venetoclax联合利妥昔单抗可以使半数以上难治复发慢淋患者达到完全缓解，57%骨髓微小残留病阴性，更重要的是近90%患者处于持续缓解2年，值得进一步探索研究。该方案联合其他靶点药物能否使疗效进一步增加，也是值得我们关注的问题。该方案为难治复发慢性淋巴细胞白血病的治疗提供了新的思路和治疗选择。