美国Dana-Farber癌症研究所的Jennifer A. Chan报告，在进展期类癌和胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)中，采用卡博替尼(Cometriq，Exelixis)进行治疗可改善肿瘤客观缓解率，提高患者无进展生存期。(摘要号 228)

在20例采用卡博替尼治疗的pNET患者中，临床获益(包括部分缓解和疾病稳定)患者比例达到90%。在41例类癌患者中，也发现了类似的结果。采用卡博替尼治疗患者临床获益(包括部分缓解和疾病稳定)患者比例达到78%。

研究者指出，该项Ⅱ期研究中两组患者队列的中位无进展生存期和既往治疗相比都是令人振奋的结果。研究的不良事件和既往报道一致，而且绝大多数都是低级别不良事件。

卡博替尼已经被批准用于肾细胞癌和甲状腺髓样癌的治疗。该药物是一种酪氨酸激酶抑制剂，作用于MET、血管内皮生长因子(VEGF)受体、AXL、RET等多靶点。

前期研究已经提示这些靶点在NET中具有重要的作用。例如，VEGF通路抑制剂在进展期疾病中具有治疗活性，而MET表达增加和胰腺神经内分泌肿瘤总生存的降低相关。在NET的临床前模型中，卡博替尼显示出减少肿瘤转移、侵犯的作用。

研究详情

在该前瞻性Ⅱ期研究中，进展期、高分化、1~2级类癌(41例)或pNET(20例)患者被纳入平行队列，接受卡博替尼治疗(60 mg/d)。

该研究对于患者之前接受的治疗没有限制。pNET组患者治疗史相对更多。前期治疗的中位数为3，60%患者接受过舒尼替尼治疗。类癌组患者治疗史相对更少，前期治疗中位数为1，29%患者接受过依维莫司治疗。

患者在治疗开始6个月内每2个月接受重新分期，之后每3个月接受重新分期。主要研究终点为疾病客观缓解率，以实体瘤疗效评估标准(RECIST 1.1)进行判断，次要研究终点包括无进展生存期、总生存期、治疗安全性及耐受性。

2016年7月进行数据分析时，仍有5例(25%)NET组患者和9例(22%)类癌组患者在接受治疗。回顾研究结果，研究者发现15%(3例)的pNET患者获得部分缓解，75%(15例)的患者疾病稳定，2例患者没有接受评估。

部分被归为疾病稳定的患者肿瘤有明显的缩小，但是没有达到RECIST部分缓解的标准。另外，1例部分缓解的患者之前还接受过舒尼替尼和依维莫司的治疗。

在类癌患者中，6例(15%)患者达到部分缓解，26例(63%)患者疾病稳定。另外，2例(5%)患者疾病进展，7例(17%)患者在重新分期前停止了治疗。有2例缓解的患者之前接受过依维莫司的治疗。

该研究中位随访时间23.3个月，疾病无进展生存期在pNET患者队列中达到21.8个月，在类癌患者中达到31.4个月。

该研究中药物毒性和之前观察结果高度一致，严重程度一般为轻度到中度。最常见的治疗相关3/4级不良反应包括高血压(13%)、低磷血症(11%)、腹泻(10%)、淋巴细胞减少症(7%)、血小板减少症(5%)、乏力(5%)和脂肪酶或淀粉酶增加(8%)。

研究者说和评论

Chan指出，要注意到对无进展生存期数据解释的局限性，但是作为一项非对照Ⅱ期研究，通过和其他临床研究数据对比发现，该研究结果确实令人振奋。另外，该研究结果优于其他探索酪氨酸激酶抑制剂和依维莫司治疗NET的Ⅱ期和Ⅲ期研究。这些研究的疾病无进展生存期一般为8~16个月。在Ⅲ期随机研究中验证卡博替尼的治疗活性将十分重要。

在对该研究摘要的讨论中，西雅图Virginia Mason癌症和消化病研究所胰腺癌中心主任Vincent Picozzi指出，在进展期神经内分泌肿瘤的Ⅱ/Ⅲ期研究中，无进展生存期是更好的主要研究终点。总生存期由于生存时间长度、组间交叉和应用后续治疗药物等原因，一般不被用作主要研究终点。但是我们是否应该采用更高的标准?总体来讲，Picozzi同意Chan关于卡博替尼仍需要进一步探索的观点。

Picozzi总结，在该研究背景下，卡博替尼是一种非常有前景的药物。该药物具有明确的生物学机制，耐受性良好。目前尚不能确定卡博替尼将会如何显著地影响神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。该药物的活性值得进一步探索，但是可能通过随机对照Ⅱ期研究就足够了。

(编译 苗儒林)