美国梅奥诊所肿瘤内科Aaron Scott Mansfield近期撰文表示，随着研究数据的成熟和更多临床研究的完成，免疫治疗有望取代胸膜间皮瘤(MPM)目前的二线治疗手段并挑战目前的一线标准治疗。未来应继续鼓励开展更多临床研究来进一步评估免疫治疗在MPM中的作用。(Lung Cancer. 2017年1月9日在线版)

PD-1及其配体(PD-L1，又名B7-H1、CD274)的发现及免疫治疗为肿瘤的治疗带来了新的突破。目前PD-1及PD-L1抑制剂在美国已被批准用于非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、尿路上皮癌、肾细胞癌及头颈部肿瘤等的治疗。多项临床试验正在评价其在其他恶性肿瘤，如在MPM中的疗效。MPM中目前暂无标准的二线治疗药物获批，且传统细胞毒治疗有效率低因而预后较差。尽管业界对MPM的免疫治疗寄予厚望，但另一种免疫检查点抑制剂PD-L1抑制剂的治疗失败和MPM的低突变负荷使得免疫治疗在MPM中的前景并不光明。尽管如此，免疫治疗仍然极富挑战性，或许有望补充或取代目前MPM的常规治疗手段。以下将重点探讨免疫检查点抑制剂在MPM中的研究进展及应用前景。

PD-L1表达的不确定性和异质性影响预期

肿瘤细胞PD-1表达与免疫抑制效应和T细胞凋亡相关。PD-L1还在免疫应答早期阶段的抗原呈递和T细胞存活中起关键作用。我们发现40%的MPM病例(包括大多数肉瘤样亚型)中存在PD-L1阳性表达，且可作为不良预后因子。其他研究使用不同抗体和不同PD-L1阳性诊断标准均得到了相似的结果。由于PD-1和PD-L1抑制剂能够阻断PD-L1介导的免疫抑制作用，因此PD-L1作为这些药物的疗效预测标志物似乎是合理的;然而正如在NSCLC中所看到的，其应用受PD-L1表达的不确定性和异质性的影响而并未达到预期。最新研究还表明PD-L1表达在配对的MPM病灶间存在异质性，这可能限制了其作为MPM预测标志物的应用。PD-L1表达作为MPM生物标志物和药物研发靶点的不确定性使得PD-1和PD-L1抑制剂在MPM的临床试验方案设计各异，但均未得到满意的结果。

初步数据提示免疫治疗有效

自从2015年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上首次报道了PD-1抑制剂Pembrolizumab的疗效数据后，该方面研究一直方兴未艾。一项大型Ⅰ期研究入组了PD-L1表达≥1%的MPM患者，根据RECIST 1.1标准每8周进行一次疗效评价。84例患者中有38例(45%)被检测到PD-L1表达，其中25例接受了治疗。3例出现了中重度(3级或更高)的药物相关不良事件。6例(24%)治疗有效(24%，包括未确认疗效者)，13例(52%)达到疾病稳定，疾病控制率高达76%。2016年的世界肺癌大会(WCLC)上报道了该研究的更新数据，再次确认的临床获益率(CR、PR和SD至少6个月)为40%，中位生存期为18个月。以上在初治人群中的生存期数据优于或不劣于目前报道的一线标准治疗数据。

一项两阶段设计的Ⅱ期研究评价了Pembrolizumab在MPM中的疗效。该研究的初步结果在2016年WCLC上发布。该试验设计与上述Ⅰ期研究有所不同，包括：入选患者未行PD-L1检测、Pembrolizumab的稳定剂量、低频次的影像学评估和应用调整后的胸膜RECIST标准。共35例患者入组，1例受试者退出。研究期间2例患者由于出现自身免疫性肝炎和未知原因导致死亡。中位无进展生存期(PFS)为6.2个月，中位生存期尚未到达。7例患者达到PR(21%)，19例达到SD(56%)。超过半数患者未检测到PD-L1表达，且对Pembrolizumab疗效不佳。

一项Ⅱ期研究评价了另一种PD-1抑制剂Nivolumab在MPM的疗效。共34例患者接受治疗，PFS达到110天(3.7个月)。在12周时5例(15%)患者达到PR，12例(35%)达到SD，疾病控制率为50%。与Pembrolizumab的Ⅱ期研究类似，该研究仅观察了疗效和疾病控制率，并未考虑PD-L1的表达。

一项迄今最大规模的PD1/PD-L1抑制剂治疗MPM的Ⅱ期研究评价了PD-L1抑制剂Avelumab在MPM中的疗效。该研究将Ⅰ期研究剂量递增后的MPM受试者作为扩展队列。采用RECIST 1.1标准进行疗效评价。共入组53例患者且不考虑PD-L1表达。4例出现治疗相关不良事件(7.5%)，6例由于不良事件中止治疗。不考虑PD-L1表达水平总体有效率为9.4%。25例达到SD，疾病控制率为56.6%。

免疫治疗研究尚待解决的问题

PD-1和PD-L1抑制剂的初步研究数据表明该治疗可获得50%或以上的疾病控制率。这些研究观察到的有效率的差异可能与肿瘤负荷评估方法的不同有关。尽管“篮式试验”和“伞式试验”普遍适用于药物研发策略，但多数研究并不基于肿瘤类型调整疗效评价标准。在MPM疗效评价中，改良的胸膜RECIST标准要优于RECIST 1.1标准，这种差异或许可以解释不同研究中有效率的差异。

另一个需要考虑的因素为抑制PD1和PD-L1是否存在差异。一般认为PD-L1抑制剂并不阻断PD-1与PD-L2的相互作用，而PD-1抑制剂则能够阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用。该差异在MPM中是否有临床意义仍不清楚。

此外，最近的数据表明具有种系BAP-1突变的患者可能具有总生存的获益。入组BAP-1突变患者较多的临床研究在疾病控制率和生存数据方面可能会截然不同。考虑到不同的PD-L1表达判断方法、疗效评价频率、疗效评价标准和缺乏BAP-1突变分层等因素，尚不能得出某种PD-1/PD-L1抑制剂在MPM中的疗效优于其他的结论。尽管这些试验之间存在多种差异，但是也提示了一个重要的信号，即都证实了免疫检查点抑制剂与目前标准治疗相比延长生存期的作用。

(编译 王阿曼 审校 刘基巍)

大连医科大学附属第一医院 刘基巍教授述评：

免疫检查点抑制剂目前在多种实体瘤如黑色素瘤、NSCLC中取得了极大的突破。目前恶性胸膜间皮瘤中PD-L1表达的异质性、不同临床试验是否将PD-L1纳入考虑因素、PD-L1判断标准、BAP-1突变以及疗效评价标准的差异使得PD-1/PD-L1抑制剂的疗效仍不明确。但目前研究数据初步提示免疫检查点抑制剂具有良好的应用前景。未来临床研究应在完善试验设计的基础上更好地评估免疫检查点抑制剂在恶性胸膜间皮瘤中的疗效。