2017年1月23日，《Journal of Clinical Oncology》在线发表了美国耶鲁大学医学院William J. Magnuson等完成的多中心回顾性临床研究“Management of Brain Metastases in Tyrosine Kinase Inhibitor–naive Epidermal Growth Factor Receptor–Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer: A Retrospective Multi-Institutional Analysis”(J Clin Oncol. doi: 10.1200/JCO.2016.69.7144.)，并同期发表了四川大学华西医院胸部肿瘤科卢铀教授等针对该研究所作的述评。

述评指出，目前表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的治疗还没有标准方案，可选的治疗方式包括小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)、全脑放疗(WBRT)以及大分割立体定向放疗(SRS)等。Magnuson等回顾性分析了脑部放疗及EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者中的疗效(纳入美国6个医疗中心的351例患者)。结果显示：早放疗(发现脑转移即给予WBRT或SRS)可以为患者带来更大的生存获益，其中尤以早SRS更为显著(早SRS vs 早WBRT vs. EGFR-TKI，46个月 vs 30个月 vs 25个月，P<0.001)。该研究为相关领域样本量最大的回顾性分析，其结果初步证实了早SRS的重要性，但也应看到，该研究为回顾性临床研究，其结果不可避免地带有一些局限性，临床应用时应加以注意。

例如，与Magnuson等的研究结果不同，周彩存教授等最近发表在《Journal of Thoracic Oncology》上的回顾性研究显示：早WBRT联合EGFR-TKI较单用EGFR-TKI未能提高颅内无进展生存(6.9个月 vs 7.4个月，P=0.232)，同时联合治疗组患者的总生存更差(21.6个月 vs 26.4个月，P=0.049)。两个研究间结果的差异可能为纳入患者的临床特征不同所致。在Magnuson等研究中，70%的患者脑转移发生时颅外病灶控制良好，在此基础上加强颅内病灶的控制的确可能带来更大的生存获益。此外，Magnuson等的研究将WBRT/SRS后未接受EGFR-TKI的患者及接受EGFR-TKI治疗后颅内失败而未接受放疗的患者排除，而此类患者在随机对照临床研究中会被纳入意向治疗(ITT)人群加以分析;Magnuson等研究中缺少后续随访的数据，包括颅外转移情况，后续的系统治疗情况，以及神经认知功能评测，而这些结果将会影响该研究结果临床应用的可靠程度。总之，基于Magnuson等的研究，如果颅外病灶得以良好控制，头部放疗的早期介入还是值得考虑的。

吉非替尼及厄洛替尼皆有个案显示增加药物剂量后可使既往EGFR-TKI治疗失败的NSCLC脑转移患者重新获得颅内疗效，而脑脊液通透率更高的第三代EGFR-TKI(AZD3759及奥西替尼等)，其颅内疗效也较第一代EGFR-TKI更为显著，以上现象提示TKI的脑脊液药物浓度/脑脊液通透率还是其颅内疗效的一个显著影响因素。

而WBRT早期介入联合EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者的假设基础之一即为WBRT可破坏血脑屏障，从而增加EGFR-TKI的脑脊液通透率，但目前报道的临床数据并不完全支持该论点。卢铀教授组织完成的埃克替尼联合WBRT的Ⅰ期临床研究(ICOME)显示：埃克替尼的脑脊液通透率在WBRT前、完成后即刻、完成1个月后无明显差异。

联合治疗的另一个假设基础为EGFR-TKI可能存在的放射增敏作用，两者结合有协同效应。但就目前报道的临床数据来说，单用EGFR-TKI的颅内客观缓解率为52.6%~87.8%、颅内无疾病进展生存期为6.6~16个月、总生存期为12.9~26.4个月;联合治疗的颅内客观缓解率为52.9%~89%、颅内无疾病进展生存期为6.9~18.9个月、总生存期为19.1~21.6个月，两者疗效相似。此外，最近发表的临床前研究也显示两者联合主要起到疗效叠加作用而非协同效应。

针对脑部放疗的早期介入，还存在一个顾虑，即其对神经认知功能的损伤。WBRT的晚期神经认知功能毒性已为大家所熟知。对于SRS来说，前瞻性临床研究显示其对神经认知功能没有额外的副作用。但需注意的是，目前还没有专门针对联合治疗神经系统相关毒性的临床研究，严格来说，SRS的早期介入联合EGFR-TKI对神经认知功能有无明显的毒副作用还不得而知。

总之，针对接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者，WBRT早期介入的必要性需仔细评估，推迟或不予WBRT可能对患者更为有利，而SRS的早期介入可能有益于特定患者，但其价值亦需前瞻性临床研究的进一步验证，实际临床工作中，也需要多学科讨论以期为患者带来最大获益。

(编撰 周麟)