全脑放疗在脑转移瘤的治疗中地位如何?

美国MD Anderson癌症中心放疗科Jing Li和梅奥诊所放疗科Paul D. Brown近期撰文表示：作用有限。(JAMA Oncol. 2017年1月5日在线版)

他们介绍：今年预计将有40万例癌症患者发生脑转移(BrM)，其中将有超过半数的患者接受全脑放疗(WBRT)。多项Ⅲ期试验都提供了1级证据，支持对有1~3个BrM的患者实施单次分割的立体定向放疗(SRS)，因为WBRT并无生存益处，并且有损害认知功能和生活质量(QoL)的风险。另还有其他证据认为SRS同样适用于BrM≥4个的患者。近年来随着全身系统疗法的不断进步，对中枢神经系统的穿透性也逐渐增强，WBRT的地位也日益下降。

有1~3个BrM的情况

4项Ⅲ期试验证据表明，SRS后加入WBRT可改善颅内疾病控制率，但对总生存期(OS)并无改善。最近的一项研究N0574解决了SRS后辅助WBRT是否有用这一长期争论，得出的结论是：虽然加入WBRT可改善颅内疾控率，但并无生存益处;WBRT联合SRS对比单独SRS后患者的中位OS分别为7.4个月和10.4个月(HR=1.02，P=0.92)。可能的原因在于，颅内进展时采用了有效的应急疗法，并且因“WBRT导致全身疗法暂停4~6周”一直都被认为是引发进展的原因之一。对全身疗法进行的事后分析显示，单独SRS组相比SRS加WBRT组患者接受全身疗法的时间提前了1个月，中位疗程多了2个。

此外，颅外进展和并发症也是大多数有BrM患者的主要死亡原因。在一项研究中，接受单独SRS治疗的患者的神经源性死亡在2~4个BrM的患者中的1年全因死亡中仅占1.7%，在5~10个BrM的患者中占4.3%。

WBRT通常进行数次每日分割全脑放疗，可杀灭浸润于脑部的CD4细胞，导致脑内和全身均处于免疫抑制状态。约翰·霍普金斯大学的一项研究对胶质母细胞瘤患者进行了6周的放疗。结果显示：可迅速降低CD4水平，47%的患者从正常水平降至<300个/mm3，26%的患者降至<200个/mm3。SRS一类的局部放疗不但能确保无关脑组织免受放疗诱发的毒性反应，还可减少无谓的CD4淋巴细胞消耗。

因此WBRT虽然可改善颅内疾控率，但对OS有潜在不良影响，因为其会使得全身治疗延后，并使激活的T细胞耗竭而削弱抗肿瘤免疫力。

有≥4个BrM的情况

过去的5~10年，治疗方向已经发生了大幅转变，逐渐倾向于对有≥3个BrM的患者进行SRS治疗，旨在确保尽可能多的患者避免接受WBRT。几项回顾性研究和一项前瞻性研究(JLGK0901)将2~4个BrM和5~10个BrM患者的治疗结局进行了对比，1年时，接受SRS治疗的5~10个BrM的患者对2~4个BrM患者的OS分别为10.8个月和10.8个月，局部复发率分别为6.5%和7.0%(P=0.70)，新的脑损伤发生率分别为63.8%和54.5%(P=0.07)，神经源性死亡率分别为4.3%和1.7%(P=0.25)，这些指标均相近。

全身疗法进步后的影响

在靶向治疗和免疫治疗的时代，采用WBRT控制局部病变的理念也日趋落伍。新兴概念是使用SRS治疗肉眼可见的疾病，而用靶向药物或免疫疗法控制局部微灶病变，继而尽量避免WBRT。

WBRT的限制

一项英国的非小细胞肺癌(NSCLC)大型Ⅲ期试验也质疑了WBRT常规疗法作为姑息性疗法的价值。该研究将有BrM、不适切除或SRS的患者随机分为最佳支持治疗加或不加WBRT两组，结果显示WBRT无法改善中位OS(65天 vs 57天)、总体生活质量以及激素用量。

由于WBRT是一种可改善局控率但无生存益处的疗法，因此在进行治疗决策时须了解WBRT的毒理学作用(已知的毒性反应有听力损伤、疲乏、脱发)。上述研究N0574发现，接受WBRT治疗的患者发生认知功能减退的可能性大于SRS单独治疗的患者(3个月时为91.7% vs 63.5%，P<0.001)，主要影响记忆和语言表达流畅性。WBRT治疗后存活12个月的患者的认知功能影响更为严重(60% vs 94.4%，P=0.04)。此外，WBRT治疗3个月后的生活质量相较单独SRS更差。

对于接受WBRT治疗的患者而言，有必要采取减轻其毒性反应的应对措施。一项Ⅲ期安慰剂对照试验显示，美金刚有助于在WBRT治疗后维持患者的认知功能，但65%的患者仍有认知退化表现。Ⅱ期试验显示，避免海马区辐照的WBRT有一定潜力，但其能够维持认知功能还需在Ⅲ期试验中验证。

结论

WBRT可改善颅内疾控率，但长期不良反应较为显著，可引起神经认知功能退化和生活质量下降。无生存益处可能是多种因素所致，包括中断全身疗法、应急疗法有效以及高发的非神经源性死亡。目前支持SRS更具优势的证据日益增多，而且靶向疗法和免疫疗法在全身和颅内均可发挥作用。

 (编译 石磊)