全脑放疗在脑转移瘤的治疗中地位如何?

美国迈阿密癌症研究所Minesh P. Mehta等认为：依然有用。(JAMA Oncol. 2017年1月5日在线版)

质疑全脑放疗的研究

全脑放疗(WBRT)一直都是脑转移(BrM)治疗方案中的重要一环，但近期的试验对其地位提出了质疑。

QUARTZ试验中，研究者将538例非小细胞肺癌(NSCLC)且有BrM的患者随机分为WBRT组或最佳支持治疗组，结果两组的中位总生存期(OS：均为8~9周)和生活质量均无差异，WBRT的临床益处和生活质量改善需要数周时间才能显现。而半数以上的患者在8周内便死亡，没有充分的时间表现出生活质量益处，因此该疗法对身体状况差、生存期短的患者意义不大;相反，最佳支持治疗更为适合。

另一项试验Alliance(NCT00377156)中，共计213例1~3个BrM的患者被随机分为立体定向放疗(SRS)加或不加WBRT。而考虑到WBRT治疗后颅内进展的时间较短，因此两组的中位OS并无差异(HR=3.6，P<0.001)。结论之一是，WBRT虽然能够改善局控率，但无法延长中位OS，因此不宜采用。但这是一个滑坡谬误(注：一种逻辑谬论，即不合理地使用连串的因果关系，将“可能性”转化为“必然性”，以达到某种意欲之结论)，毕竟SRS除了可改善局控率之外，从未在≥1个BrM的患者中表现出任何生存益处。从逻辑角度讲，SRS也不应采用。

支持全脑放疗的研究

能够改善颅内疾控率的疗法只能为有较高颅内进展死亡风险和较低颅外进展风险的患者改善中位OS。近期一项在NSCLC患者中进行的Ⅲ期预防性颅脑放射试验显示，预防性颅脑放射的结局好;无病生存期显著延长，为28.5个月 vs 21.2个月(HR=0.67，P=0.04);5年脑转移风险从49.9%下降至20.3%。中位OS为31.2个月 vs 27.4个月(HR=0.81)，但未达统计学显著性，因为试验在达到主要目的后被提前终止。随机试验JROSG 99-1的二次分析将患者分为“不支持疾病特异性分级预后评估(DS-GPA)”组和“支持DS-GPA”组，在WBRT加SRS疗法下，有NSCLC BrM和“支持DS-GPA”患者的中位OS获得改善(16.7个月 vs 10.6个月;HR=1.92，P=0.04)。NSCLC中，WBRT可改善颅内疾控率，部分患者中还可改善中位OS。

立体定向放疗更好?

既往随机试验数据表明，WBRT和SRS可降低局部和远处脑转移率，但无法改善中位OS。Alliance试验的立题依据是，WBRT会引起神经认知失能(NCDF)，但将判断NCDF的阈值定为0.65过高，而定为0.4左右可接受。试验显示：SRS治疗3个月时NCDF的比率达到了不可接受的63.5%，但还是好于SRS加WBRT的91.7%。出现这种情况的原因很简单，SRS的3个月颅内进展率大幅增高的累积效应(SRS和WBRT分别为24.7%和6.3%)、因复发导致多次治疗、以及复发和SRS本身引起NCDF，导致超过60%的患者在接受单独SRS治疗后出现认知功能减退。

结论骇人：SRS无法改善中位OS，且脑复发率极高(>50%)，并且可引起2/3的患者出现早期NCDF。一项SRS对照研究纳入了无症状的1~4个BrM的NSCLC患者，105例患者接受了随机分组，结果发现SRS与化疗相比无法改善中位OS(14.6个月 vs 15.3个月)。所以，在SRS中，面对63.5%的NCDF以及50%的12个月颅内复发率，如何认定该疗法的治疗意义?

大部分SRS支持者认为单独SRS治疗的NCDF率如此之高实属罕见。可能的解释是，检测方法灵敏度极高、阈值低，仅1个标准差的变化就形成了“偏倚”。因此，检出了与患者无直接关系的小变化后，使得接受单独SRS治疗的患者中有60%被认定为治疗3个月后出现认知功能减退。Alliance试验中，如果使用1.5个标准差变化为标准，则SRR治疗3个月的NCDF降至19%，SRS加WBRT降至45.8%;使用2个标准差时，分别降至1.6%和10.6%;多数SRS支持者认为这才是实际结论，即NCDF为10%左右，WBRT加SRS能够在颅内疾控率和复发治疗之间取得最佳平衡。

那么哪个阈值有临床意义?临床上患者认知功能的确出现了大幅减退，这一点毋庸置疑。使用简明精神状态量表评价单独SRS组或SRS加WBRT组患者的重度认知功能减退情况，12个月和24个月时的NCDF似然比在SRS加WBRT组中分别为23.9%和31.5%，在单独SRS组中分别为40.7%和48.1%，表示复发比WBRT引起的重度NCDF更严重。

目前的推荐

Mehta等表示，在临床实践中，会让病情极差的患者接受最佳支持治疗。而对于DS-GPA评分较好的患者，则告知WBRT和SRS可显著改善颅内疾控率，继而有可能改善生存，但有一定失败风险。另会告知患者有1~2个标准差的下降区间，下降2个标准差时WBRT风险增加约10%，而不使用WBRT时有50%的颅内进展风险。对于BrM≥4个的患者，除非DS-GPA评分极低，或预期寿命过短，否则均在与患者充分沟通的基础上根据个体情况建议WBRT、SRS或联合疗法。NSCLC分子分型明确的患者，颅内和颅外转移瘤对EGFR或ALK抑制剂比一般化疗更为敏感，生存期更长。未来针对这些患者可有更为不同的建议。

(编译 石磊)