基因组学在血液恶性肿瘤中的应用

美国布莱根妇女医院、Dana-Farber癌症研究所Benjamin L. Ebert和Jonathan W. Friedberg近期撰文表示，基因组医学的发展使我们对恶性肿瘤的理解产生了深远的影响。对于许多癌症，我们现在处于精准医学的时代，可以基于肿瘤的遗传特征和分子特征进行个体化治疗。近期发表的一些文章概述了血液恶性肿瘤中基因组学研究领域的动态发展、挑战、影响和前景。除了为临床医生提供前沿的研究结果外，期望它们将为学科的发展提供蓝图性指引。（J Clin Oncol. 2017年2月13日在线版）

目前的基因组学认识

在此，该研究专注阐述采用基因组学方法定义血液恶性肿瘤的生物学行为。每种血液系统恶性肿瘤都具有由多种体细胞遗传突变组合所致的复杂遗传学改变。然而，许多恶性肿瘤的发生与单个生物过程的频繁破坏相关，例如骨髓增生性肿瘤中的JAK2信号传导，骨髓增生异常综合征中的mRNA剪接体和多发性骨髓瘤中的丝裂原活化蛋白激酶信号传导。临床遗传学提供了改善疾病分类、预后、确定治疗反应的预测因子，且有潜力评估疾病缓解深度。

基因组学结果如何向临床转化

Sheikine等在一篇文章中介绍了优化临床基因组测试计划所需的关键战略决策，讨论了可用于二代测序的主要技术、其独特的特征以及数据分析所需的计算生物学专业知识。

基因组医学显著推进了人们对急性髓系白血病（AML）分子发病机制的理解。Bullinger等针对复杂克隆结构中不同功能类别的基因，描述了发挥影响的关键突变。这些数据现在越来越多地被用于患者的疾病分类，风险分层和临床处理。例如：两个新的疾病类型，携带RUNX1突变的AML和携带BCR-ABL1突变的AML已经被包括在当前的WHO髓系肿瘤和急性白血病分类中；RUNX1、ASXL1和TP53这三个基因突变，已被添加到2017年欧洲白血病网络AML建议的风险分层中。遗传学的综合基线评估和微小残留病的评估预期可以改善许多患者的风险分层和缓解后治疗的选择。

基因组分析现在为骨髓增殖性疾病的疾病定义、预后和治疗选择提供了一个重要的平台。Zoi和Cross概述了意想不到的基因组复杂性，包括遗传因素、表型驱动突变和与疾病进展相关的其他异常。失调的JAK2信号传导已经成为BCR-ABL1阴性骨髓增生性疾病的中心驱动因子，并且代表了统一的治疗靶标。

Moffit和Dave检查了侵袭性B细胞和T细胞淋巴瘤的基因组全貌。他们关注广泛的基因组特征、表型异质性的临床实体以及由这些发现所致的新的治疗机会，强调了临床医生据此而进行的临床实践。

Robiou du Pont等关注了基于全外显子组测序技术的多发性骨髓瘤中令人兴奋的数据，证实了疾病异质性并证明丝裂原活化蛋白激酶途径的改变是常见的。此外，亚克隆表明，确定的驱动基因，如KRAS、NRAS或BRAF的亚克隆突变，增加了人们对疾病临床行为和抗药性变异性的理解。

再看骨髓增生异常综合征（MDS），其中Kennedy和Ebert关注基因突变在MDS中的临床意义。遗传研究能够鉴定一组对MDS发病机制至关重要的可重现性的突变基因，并将其归类到少数几个细胞内过程中，包括RNA剪接、表观遗传、传统转录调节和信号转导。突变的依次累积驱动了疾病从无症状克隆造血进化到MDS，最终到继发性AML的过程。这种对MDS分子形态的详细了解导致引入治疗研究聚焦于遗传学层面。

Iacobucci和Mullighan侧重于急性淋巴细胞白血病（ALL）的遗传基础研究。B-ALL和T-ALL由多种亚型组成，隐匿着染色质修饰的体细胞DNA结构重排和序列突变，这些突变通常干扰淋巴发育、细胞因子受体、激酶和RAS信号传导、和肿瘤抑制过程。最近的研究有助于了解克隆进化、复发的遗传基础和遗传变异在白血病发生中的作用。除了精化ALL的诊断和预后外，基因组学目前正在临床上被用于监测微小残留疾病和检测早期复发，其最终目标是靶向复发预防策略。

慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的发生具有显著的异质性过程，从无需立即治疗的惰性疾病到与治疗耐药相关的快速进展性疾病。Lazarian等描述了新型测序技术如何提供关于CLL复杂性的新见解，提供了一份经确定的、不断延长的驱动因子清单，强调了瘤内异质性和瘤间异质性对CLL疾病进展和耐药的影响。鉴别出这些新的基因组特征后，可以最终预测耐药性并指导该疾病的治疗管理。

Hunter等描述了他们在Waldenström巨球蛋白血症中有关MYD88，CXCR4，ARID1A和CD79B的重现性突变的重要发现。这些突变现在常规地用于区分惰性B细胞恶性肿瘤。重要的是，具有MYD88突变和野生型CXCR4的患者对于依鲁替尼治疗显示出最好的应答。对于Waldenström巨球蛋白血症患者，CXCR4突变与较低的缓解率有关，对依鲁替尼的延迟反应也有关，这意味着MYD88和CXCR4突变状态有助于对症状型患者的治疗选择。

最后，Tiacci等概述了基因组研究如何揭示BRAF V600E激酶激活突变的作用，该突变属于克隆性体细胞突变，存在于几乎所有的毛细胞白血病（HCL）患者中。通过异常激活RAF/MAPK/ESRK激酶信号通路，BRAF V600E成为HCL的关键生物学特征，包括其特异性表达特征，具有毛状突起的形态学特征和抗细胞凋亡行为。检测BRAF V600E使鉴别HCL和HCL样肿瘤成为可能，并且BRAF V600E也代表了这种罕见的B细胞恶性肿瘤的新的治疗靶标。

结语

在基因组时代，进行临床试验的复杂性被加剧了，其中尤以血液系统恶性肿瘤领域的相关研究为甚。此外，胚系突变在血液系统恶性肿瘤患者中的作用也非常重要，包括如何诊断血液恶性肿瘤的遗传易感性、指导治疗的选择、治疗相关并发症的风险、选择造血干细胞移植供体、合并症的评价和监测策略，这些方面的进步都有助于改善疾病的临床结果。

（编译 杨宁 王玉娇 审校 侯健）