英国帝国理工大学Wendy Atkin等报告的一项非对照、多中心、开放随机Ⅱ期临床试验（AFUGEM GERCOR）显示，白蛋白结合型紫杉醇联合简化亚叶酸及氟尿嘧啶已实现主要研究终点，即超过要求的50%的受试者在4个月内未发生疾病进展，且不良反应尚可耐受，因此这一治疗方案值得在Ⅲ期临床试验中进一步验证。（Lancet. 2017年2月27日在线版）

白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨是转移性胰腺癌的标准治疗方案，然而回顾性研究数据提示，吉西他滨对50%~60%的患者无效，因此并不是白蛋白结合型紫杉醇的最佳联用药物。研究者就此进行了一项Ⅱ期临床试验，旨在评估白蛋白结合型紫杉醇联合简化亚叶酸和氟尿嘧啶这一全新的治疗方案对于转移性胰腺癌患者的疗效及安全性。

研究者在法国15家医院及医疗机构开展了这项非对照、多中心、随机开放Ⅱ期临床试验。受试者入组标准包括过去未曾接受过治疗的转移性胰腺癌患者（对于根治性切除后行辅助化疗的患者，若末次化疗与复发之间间隔超过12个月，则允许这部分患者入组），至少有一个通过CT或MRI获得的可测量评估病灶，以及ECOG体能状态评分在2分以下。

入组的患者以1︰2的比例被随机（先根据体能状态对受试者进行分层）分配接受以28天为一个周期的白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨治疗或联合简化亚叶酸和氟尿嘧啶治疗。用药方案：第1、8及15天白蛋白结合型紫杉醇（125 mg/m2）和吉西他滨（1000 mg/m2）30分钟静脉滴注；第1、15天亚叶酸（400 mg/m2）120分钟静脉滴注，氟尿嘧啶（400 mg/m2）5分钟快速静脉推注，随后46小时持续静脉滴注2400 mg/m2。患者接受治疗直至发生不可耐受的不良反应、疾病进展或要求退出试验。

主要研究终点是亚叶酸及氟尿嘧啶组接受疗效评估的72例患者治疗4个月后的无进展生存时间，以50%的受试者治疗有效作为值得进一步研究的指标。研究者已初步分析了修正的意向治疗（ITT）患者，即无论其入组标准以及治疗方案，所有被随机分配接受治疗及疗效评估的患者。本临床试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT01964534。该试验现已完成，将在此报告最终分析结果。

从2013年12月12日至2014年10月31日，共随机分配114例患者接受治疗，其中联合亚叶酸及氟尿嘧啶组75例，联合吉西他滨组39例。前者有一例患者因未完成4个月评估工作而被ITT分析排除在外。中位随访时间为13.1个月（95%CI 12.5~14.1个月）。治疗4个月时，联合亚叶酸及氟尿嘧啶组的72例患者中有40例（56%），联合吉西他滨组的39例患者中有21例（54%）生存且未发生疾病进展。

33/38例（87%）联合吉西他滨组患者发生3~4级不良反应，而56/73例（77%）联合亚叶酸及氟尿嘧啶组出现此类情况，二者不良反应有所不同。后者最常见的3~4级不良反应为不伴发热的中性粒细胞减少（17例，23%）、乏力（16例，22%）、感觉异常（14例，19%）、腹泻（9例，12%）以及黏膜炎（7例，10%）；联合吉西他滨组患者最常见的3~4级不良反应有不伴发热的中性粒细胞减少（12例，32%）、血小板减少（7例，18%）、乏力（8例，21%）、贫血（5例，13%）、丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶升高（各5例，13%）以及感觉异常（4例，11%）。

2例受试者死亡，其中联合亚叶酸及氟尿嘧啶组的1例患者死于感染性休克，联合吉西他滨组1例患者死于糖尿病酸中毒，均考虑与本次治疗无关。联合亚叶酸及氟尿嘧啶组28/73例（38%）患者发生治疗相关的严重不良事件，联合吉西他滨组的为14/38例（37%）。

         （审校 杨梦园 朱丽珍 审校 袁瑛）

浙江大学医学院附属第二医院 袁瑛教授述评：

转移性胰腺癌预后极差，生存时间非常有限。目前白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨是一线治疗的一个标准方案，本研究以此方案为对照，尝试了白蛋白结合型紫杉醇联合简化亚叶酸及氟尿嘧啶的一线治疗疗效。从目前的研究数据来看，白蛋白结合型紫杉醇联合简化亚叶酸及氟尿嘧啶的疗效与白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨的效果相当，耐受性也相差无几。因此白蛋白结合型紫杉醇联合简化亚叶酸及氟尿嘧啶可能也是转移性胰腺癌的一个可选的一线方案，当然仍需要Ⅲ期试验来进一步验证。