中国香港大学玛丽医院内科医生James Chung-Man Ho等报告，继左旋天冬酰胺酶治疗急性淋巴细胞白血病之后，在经生物标志物选择的胸部恶性肿瘤中，精氨酸耗竭疗法逐渐崭露头角。总之，在晚期肺癌和恶性胸膜间皮瘤的治疗中，精氨酸耗竭剂ADI-PEG 20联合或不联合系统化疗都将成为一种越来越值得探索的方案。

（J Clin Oncol. 2017年4月14日在线版）

胸部恶性肿瘤的治疗

胸部恶性肿瘤，特别是肺癌和恶性胸膜间皮瘤，在世界范围内导致极高的死亡率和巨大的疾病负担。过去几年里，抗癌治疗的进展前所未有地突飞猛进，反映了精准医疗的重要性。对于晚期非小细胞肺癌，目前的标准治疗是确定活性靶点的存在，如表皮生长因子受体突变和间变性淋巴瘤激酶重排，从而允许使用特定的靶向治疗。最近的研究数据也支持，在高表达PD-L1的晚期NSCLC亚组患者中，早期应用Pembrolizumab这种免疫肿瘤学制剂。相反，目前晚期MPM的治疗方法很有限，培美曲塞联合铂类的双药化疗是标准治疗方案。而近年来，新的研究数据显示，贝伐珠单抗和肿瘤免疫制剂在MPM的治疗中存在潜力。在晚期肺癌和MPM患者中，新的个体化治疗方案仍然亟待解决。

精氨酸耗竭机制的应用

最近，英国研究者Beddowes等报道了聚乙二醇精氨酸脱亚氨酶（ADI-PEG 20）、顺铂、培美曲塞在9例缺失精氨琥珀酸合成酶1（ASS1）的晚期NSCLC或MPM患者中的Ⅰ期临床试验结果。因为ASS1是参与鸟氨酸循环中精氨酸生物合成的关键酶。可以预见，ASS1缺失的肿瘤对ADI-PEG20类药物敏感，因为这类药物可以导致治疗性的精氨酸耗竭。

除了为未来的研究确定ADI-PEG 20的推荐剂量外，这项小规模Ⅰ期试验也展示了这种联合疗法临床活性的冰山一角，尤其是治疗MPM。免疫组化（IHC）技术能筛选出表达ASS1的肿瘤。然而，因为IHC检测出的ASS1表达情况为连续变量，而不是一种二分变量，所以确切的临界值还需要临床结果来确定。

基于临床前的研究结果，Beddowes等规定：肿瘤细胞IHC染色阳性>50%的为阳性，记为1分，反之记为0分；以此来定义ASS1缺失。另一项代号为ADAM的研究也采用了这一定义。在ADAM研究中，在ASS1缺失的MPM患者中，与使用最佳支持治疗的患者相比，ADI-PEG 20单药治疗患者有更好的无进展生存期（PFS）。

不过，Ho等认为，定义ASS1缺失临界值的适宜性及临床意义仍需要更强的数据来支持，如包括训练集和验证集的临床试验，而目前这类临床研究尚欠缺。不同肿瘤对精氨酸耗竭的生物应答情况不同，不同肿瘤类型中是否可以使用相同的临界值也有待确定。

ADI-PEG 20的局限性及优势

ADI-PEG 20持续反应主要受限于中和抗体的出现。在ADAM研究中，单用ADI-PEG 20治疗的MPM患者中，大约三分之二的患者产生了抗ADI-PEG 20抗体，导致治疗的第三个月血浆精氨酸水平回升。同样，ADI-PEG 20和多西他赛在各种晚期实体瘤中的联合用药的Ⅰ期研究发现，治疗6周时即可检测到ADI-PEG 20的自身抗体，这导致血浆精氨酸的基线水平逐渐回升。

另一方面，在恶性黑色素瘤和肝细胞癌的早期临床试验中，没有观察到有针对ADI-PEG 20的中和抗体的产生。值得注意的是，Beddowes等发现，ADI-PEG 20、顺铂和培美曲塞的组合可以快速耗尽血浆精氨酸水平，并在整个18个周的治疗期间维持这一水平，尽管没有ADI-PEG 20单药治疗优于联合治疗的数据。但可通过其他现象来证实该发现，例如“从8~10周开始直至18周，只能检测出低滴度的抗AD1-PEG 20中和抗体。

Ho等表示，与ADAM研究中使用ADI-PEG 20的单一疗法相比，联合用药时具有低水平的抗药性抗体，这种现象的确切解释需要被进一步阐明，但可能与使用皮质类固醇预处理、化学疗法的特异性效应或小样本研究相关。ADI-PEG 20未来的应用前景取决于是否有有效的方法来预防中和耐药抗体的产生。

Ho等表示，尽管人们应该避免过度解读小规模Ⅰ期研究中的临床疗效，但Beddowes等报道联合治疗获得了78%的客观缓解率，这对双相型MPM和肉瘤样MPM而言是极不寻常的，这些令人鼓舞的结果值得在大规模随机对照试验中进一步验证。

与ADAM研究的数据相比，ADI-PEG 20单药治疗4个月时的最佳反应仅仅是疾病稳定，尽管组织学类型为非肉瘤样的MPM对该治疗有优势，但部分原因可能是抗药抗体的快速出现导致绝大多数受试者血浆精氨酸的消耗不足。因为用培美曲塞维持治疗是晚期非鳞癌NSCLC的一个既定标准，未来的临床试验也应探讨ADI-PEG 20、培美曲塞维持双联疗法对那些接受三联诱导治疗有效的患者的作用。

在ADAM研究中，因为4例（9%）患者出现3级过敏反应，2例患者出现血清过敏，所以存在一些关于ADI-PEG 20治疗安全性的疑虑。然而，在Beddowes等的研究中，ADI-PEG 20、顺铂和培美曲塞的联合应用可以很好地解决这一问题。只有1例患者出现了输血相关不良反应，而其原因为顺铂所致而不是ADI-PEG 20。如果这个导致不良反应的原因能在将来的大型临床试验中予以证实，则应该在ADI-PEG 20的治疗中考虑应用糖皮质激素类药物。

（编译 贺小威 审校 金波）

中国医科大学附属第一医院  

金波教授述评：

目前，仍有相当一部分的NSCLC患者不能通过精准治疗发现可行的靶点，或者无法从此类治疗中获益，而MPM的相关进展更是不尽如人意。上述文章提示，消耗精氨酸的治疗可能是一种可行的治疗办法。但是尚需研究找到ASS1表达的临界值，以最优化ADI-PEG 20治疗的效果。另外，如何避免抗体的产生也是该药在研发过程的一个桎梏问题。在靶向治疗和免疫治疗日益发展的今天，此类药品的研究值得多加关注。