5月13日，《美国临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）在线发表了医科院肿瘤医院徐兵河教授主导的一项临床Ⅰ期研究，该研究针对曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌患者，探讨了抗肿瘤新药吡咯替尼治疗的安全性和抗肿瘤活性。

该研究旨在评估吡咯替尼在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学、抗肿瘤活性及疗效预测标志物。吡咯替尼给药方式为连续口服，每日一次，按80 mg、160 mg、240 mg、320 mg、400 mg、480 mg剂量递增。在第1天和第28天采血用于药代动力学分析；对血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）和肿瘤样本的基因组DNA采用二代测序方法进行了分析。

结果显示，在入组的38例患者中，剂量限制性毒性为3级腹泻，发生于接受480 mg剂量的2例患者中，因此最大耐受剂量为400 mg。最常见的吡咯替尼相关不良反应包括腹泻（44.7%）、恶心（13.2%）、口腔溃疡（13.2%）、乏力（10.5%）和白细胞减少（10.5%）。唯一的3级不良反应为腹泻。

药代动力学分析表明，吡咯替尼存在剂量依赖性。总有效率为50%，临床获益率（CR＋PR＋SD）为61.1%。中位无进展生存时间为35.4周。总有效率在曲妥珠单抗未治和经治的患者中分别为83.3%和33.3%。初步结果提示，ctDNA中PIK3CA和TP53突变较肿瘤组织中的这些突变更能预测吡咯替尼的疗效。

HER2阳性的晚期乳腺癌患者的标准治疗是抗HER2治疗，一线的治疗药物是曲妥珠单抗。曲妥珠单抗治疗一旦失败之后，会有其他药物的选择，例如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、帕妥珠单抗等。TKI是最早开发的可用于曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌患者的药物，第一个这类药物是拉帕替尼。拉帕替尼在与卡培他滨药物联合治疗中，显示出较单药卡培他滨更好的疗效。但拉帕替尼疗效并非很好，且腹泻的副作用明显。国内外的制药企业也致力于开发新的TKI类药物，包括国外的药物来那替尼和国内的药物吡咯替尼等。

作为酪氨酸激酶抑制剂，体外动物实验结果显示，吡咯替尼优于拉帕替尼。基于这些临床前结果，国家批准吡咯替尼由医科院肿瘤医院牵头对其开展临床研究。目前开展的临床Ⅰ期研究，主要目的是探索该药的耐受性和安全性，初步观察疗效，探索Ⅱ期试验的给药剂量。

研究者说

徐兵河教授指出，该Ⅰ期临床研究结果显示，吡咯替尼耐受性较好，虽然存在腹泻，但均为3级腹泻，总体可控、可处理。疗效方面，在可评价疗效的36例患者中，吡咯替尼的有效率达50%。徐教授介绍，该研究中的很多患者都接受过多线化疗和其他靶向药物治疗，临床获益率达61.1%。中位无进展生存时间为35.4周。

该研究还进行了预测生物标志物的探索，比较了ctDNA和肿瘤组织DNA之间，哪一种更能预测治疗的敏感性和耐受性。经过研究发现，动态监测ctDNA较组织标本检测更能预测治疗的疗效和预后。研究显示，PI3K和TP53无突变的患者，疗效优于有基因突变的患者。两组患者的中位无进展生存期分别为60个月和15个月。

该研究应该是中国范围内第一项被J Clin Oncol杂志发表的Ⅰ期临床研究。该试验设计规范，符合国际Ⅰ期研究的试验设计要求。提供了一个新的TKI类药物治疗选择，其疗效可能较其他TKI类药物更好，且有较好的安全性。如果药物在治疗疗效和作用机制都缺乏创新性，也不会被期刊接收。转化性研究结果显著，研究提示液体活检ctDNA能更好地预测靶向药物的疗效，并能提示预后。可能基于这些，同行评议的审稿专家一致通过本研究在J Clin Oncol杂志上发表。

（编译 王磊）