美国Dana-Farber癌症研究所Pasi Jänne等报告的一项随机对照Ⅲ期临床试验(SELECT-1)显示：MEK抑制剂Selumetinib联合化疗未能改善KRAS突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)。(JAMA. 2017年5月9日在线版)

研究详情

基因分型指导的靶向治疗是晚期NSCLC的标准治疗方案。虽然KRAS突变肺癌占所有肺腺癌的25%，但临床上还没有批准针对该靶点治疗相关的靶向药物。与NSCLC整体比较，KRAS突变肺癌从化疗中获益更低，患者的预后更差。既往研究表明，直接针对KRAS的靶向治疗十分困难，治疗相关研究主要集中在KRAS下游的效应蛋白上，如MEK。SELECT-1研究是一项对比多西他赛联合MEK抑制剂Selumetinib与多西他赛联合安慰剂作为二线方案治疗既往失败的KRAS突变NSCLC的随机对照Ⅲ期临床试验。

本研究共入组510例既往治疗失败的局部进展期或转移性肺癌患者(ⅢB~Ⅳ期)。所有患者均经中心实验室确认存在KRAS基因突变，并且至少有一个可测量病灶。患者随机接受Selumetinib联合多西他赛(Selumetinib组)或安慰剂联合多西他赛治疗(安慰剂组)。治疗期间每6周评估患者情况，治疗结束后每8周评估疗效。主要研究终点是PFS，次要研究终点是OS和客观缓解率(ORR)。

结果显示，患者平均年龄61岁，41%为女性。Selumetinib组和安慰剂组患者的中位治疗时间分别为74天和85天，两组中位化疗周期数均为4。至本研究结束时，共447例(88%)患者出现肿瘤进展。其中，Selumetinib组和安慰剂组分别有218例(86%)和229例(89%)。

中位随访时间约1年，Selumetinib组与安慰剂组患者的中位PFS分别为3.9个月和2.8个月。按照KRAS突变亚型分析，两组患者的PFS无统计学差异。Selumetinib组与安慰剂组患者的中位OS分别为8.7个月和7.9个月(HR=1.05，95%CI 0.85~1.30;P=0.64)。Selumetinib组和安慰剂组的ORR分别为20.1%和13.7%(OR=1.61，95%CI 1.00~2.62;P=0.05)。

研究述评

SELECT-1是目前一项最大规模的治疗KRAS突变NSCLC的随机临床研究。鉴于此前按相同方案设计的Ⅱ期临床研究显示，Selumetinib组较安慰剂组显著改善患者的PFS和ORR，并能够改善OS，Jänne等认为SELECT-1的阴性研究结果令人费解。他们分析：尽管本研究是一项随机临床研究，已最大程度平衡了两组间的混杂因素，但伴随KRAS突变而出现的其他突变可能在两组患者中分布不均匀，从而导致Ⅱ期和Ⅲ期临床研究的结果不一致。

在同期刊发的述评中，杜克大学的Jacob Kaufman教授和杜克癌症研究所的Thomas Stinchcombe教授均认为，采用分子检测并依据检测结果制定的靶向治疗方案推动了包括肺癌在内多种肿瘤的治疗进展。分子检测可筛选出能从靶向治疗中获益的人群，并加速了药物研发的速度。

杭州市第一人民医院夏冰 马胜林教授述评：

该研究有令人信服的基础研究结果，MEK是KRAS的下游效应蛋白，Selumetinib在KRAS突变NSCLC异体移植模型中已被证明有效。令人惋惜的是，本研究结果是阴性的。肿瘤学界需要探讨诸多研究没有阳性结果的原因，思索接下来如何制定这部分人群的治疗方案。可能仅有一部分具有特定基因和信号环境的肿瘤患者可从靶向治疗中取得临床获益。

(编译 赵如平 审校 夏冰 马胜林)