美国Wake Forest大学医学院的Angela Alistar等报告的一项研究显示，对于转移性胰腺癌患者而言，CPI-613与改良的FOLFIRINOX(奥沙利铂，亚叶酸，伊立替康和氟尿嘧啶)化疗方案联用时的最大耐受剂量为500 mg/m2。该研究结果需要Ⅱ期试验的验证。(Lancet Oncol. 2017年5月8日在线版)

胰腺癌的统计数据总是令人失望，患者的5年生存率不足10%，50%以上的患者出现转移。CPI-613是一种新型抗癌药物，会选择性地靶向癌细胞中线粒体能量代谢的其他替代形式，导致线粒体酶活性和氧化还原反应状态发生改变，而氧化还原反应还会引起肿瘤细胞的凋亡、坏死和自吞噬。在转移性胰腺癌患者中，该研究旨在确定CPI-613与改良的FOLFIRINOX方案联用时的最大耐受剂量和安全性。

该项单中心、开放标签、剂量爬升Ⅰ期试验入组新确诊的转移性胰腺癌成人患者(≥18岁)，这些患者都来自Wake Forest浸会医疗中心的综合癌症中心。患者的骨髓功能、肝功能和肾脏功能良好，体能状态良好(ECOG体能状态评分为0~1分)。

该研究分析了CPI-613与改良的FOLFIRINOX(奥沙利铂65 mg/m2，亚叶酸400 mg/m2，伊立替康140 mg/m2，氟尿嘧啶先予400 mg/m2团注，随后2400 mg/m2持续输注46小时)的效果。研究者采用了一个两阶段的剂量爬升方案(单个患者和传统的3+3方案)。在单个患者阶段，给1例患者增加剂量水平。

CPI-613的开始剂量为每天500 mg/m2，如在4周内未出现可能的或确定的CPI-613相关的2级以上不良事件，CPI-613剂量为1000 mg/m2。如出现可能的或确定的CPI-613相关的2级或以上不良事件，开启传统的3+3剂量爬升试验。在第一队列使用的CPI-613剂量水平与单个患者阶段最后一个队列使用的剂量相同。主要研究终点为确定CPI-613的最大耐受剂量(根据剂量限制性毒性评估)。该研究在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT01835041，招募工作已结束。

在2013年4月22日至2016年1月8日，该研究入组20例患者。CPI-613的最大耐受剂量为500 mg/m2。CPI-613最大耐受剂量下的中位治疗周期数为11个(IQR：4~19个)。接受CPI-613最大耐受剂量的18例患者的中位随访时间为378天(IQR：250~602天)。2例入组患者接受1000 mg/m2，均出现剂量限制毒性反应。

第1例入组的患者出现两件出乎意料的严重不良事件。预期的严重不良事件为血小板减少症、贫血、淋巴细胞减少(2号患者);高血糖症(7号患者);低钾血症，低蛋白血症，败血症(11号患者);中性粒细胞减少(20号患者)。未报道因不良事件发生的死亡。

对于接受最大剂量的18例患者，最常见的3~4级非血液学方面的不良事件包括高血糖症(10例)、低钾血症(6例)、周围神经病变(5例)、腹泻(5例)以及腹痛(4例)。最常见的3~4级血液学不良事件为中性粒细胞减少(5例)，淋巴细胞减少(5例)，贫血(4例，3例血小板减少症)。17例患者出现周围神经病变(1~3级)，通过增加剂量或中断治疗来解决。积极治疗过程中无患者死亡，11例入组患者由于晚期胰腺癌而死亡。在18例接受最大耐受剂量的患者中，11例获得客观缓解(完全缓解或部分缓解)。

(编译 王媛)